AI观察｜9个月80个分子拿到PCC，英矽智能的USP1抑制剂是怎么来的

前言：前几天盘专利的时候看到5.19日英矽智能公开了三篇USP1抑制剂PCT专利，恰好今天看到英矽智能的ISM3091获批临床。从21.11.12递交优先权（估算往前推三个月立项），9个月80个分子拿到PCC，到23.3.17递交FDA的IND申报（23.04 CDE IND申报），再到23.5.25 FDA IND获批，这个进度是相当快的。那么这个化合物是怎么来的呢？哪有哪些公司在布局这个靶点？英矽智能是怎么做到又好又快的？让我们来分析分析。

首先列一下全球USP1抑制剂全球竞争格局（源于智慧芽数据库）

先来个专利溯源

USP1抑制剂专利最早可以追溯到2017年 FORMA THERAPEUTICS的WO2017087837A1，嘌呤酮作为泛素特异性蛋白酶 1 抑制剂，奠定了分子的基本骨架。专利里544个实施例，只有IC50数据，下面列一些代表性化合物：

Forma另一篇专利WO2020139988A1，母核改动较大(嘧啶变成脂肪环，且五元并六元环母核颠倒)。专利里只列了部分化合物活性< 1 μM，无进一步数据（这篇专利还有故事，请看下文）。

Forma还有一篇WO2022216820A1，在母核嘧啶并的五元环上作了很大的改动（嘌呤酮变成了5-6元含O,N,S的芳香/脂肪杂环），各实施例之间结构差异较大，就不一一列举了（因为下文还会提到好几次）。

接着便是 KSQ THERAPEUTICS的WO2020132269A1，参考了Forma的第一篇专利，将嘌呤酮母核替换成了吡唑并嘧啶/嘌呤。这篇专利便是KSQ的Phase I化合物KSQ-4279（下图红框）核心专利。可以看到化合物基本骨架也很固定，没有选择活性最优而是次优的作为临床药物应该是出于成药性与选择性考量（当然这种数据也有迷惑性，有时候11 nM是+++，9nM是++++）。

KSQ另一篇WO2021247606A1也是改了母核，把六元并五元环结构作了颠倒，并把嘧啶环替换为6元脂肪杂环。除了活性数据还列了溶解度与半衰期数据，大部分化合物活性< 100 nM（上一篇其实也有，但他没标序号，看着太费劲了）

顺便说一下，KSQ针对KSQ-4279也做了很多外围专利布局，已公开的包括：晶型专利WO2021146378A1；与PARP1抑制剂联用专利WO2021163530A1，以及制剂专利WO2022094096A1。感兴趣的可以自行去看。

（从上面五篇专利看来，似乎这个母核对活性影响并不大，Forma与KSQ都在母核上作了很大的改造，但两端的基团都保持基本不变，显然两端基团才是活性基团，而中间的母核反而只是起linker的作用，这种结构应该更有利于CADD里的FBDD药物设计与AIDD的基于结合口袋的片段生成模型，当然药物化学家做个生物电子等排也可以做到。）

英矽智能的USP1专利

回到正题，让我们看看英矽智能是怎么用AI去发现USP1抑制剂的。英矽智能一共公开了三篇专利，分别是不同的母核，下面来一一盘点：

首先是WO2023083285A1，15个实施例（这马库什怪怪的，明明可以一个独权一个马库什全概括了，非要整两个）,主要是改母核。部分化合物（Formula II）与Forma的WO2022216820A1母核相同，六元环上关键活性基团替换成了KSQ-4279的取代基（二取代嘧啶）部分。有意思的是在专利突破策略上，他把苯环换成了立方烷，或是吡唑并嘧啶上挪了个N的位置（如实施例13），破了KSQ的WO2020132269A1专利。

英矽智能专利WO2023083285A1

Forma的WO2022216820A1中部分母核结构

第二篇专利WO2023083286A1，32个实施例，部分结构如下。乍一看结构很新颖，细看发现母核好像有点似曾相识啊：

具体哪里相似呢，给大家看一下母核只挪了个N的位置，关键活性基团替换成了KSQ-4279的取代基（二取代嘧啶）部分：

第三篇专利WO2023083297A1，39个实施例。大部分化合物母核基本上与Forma的WO2022216820A1专利中母核相同，差别在于嘧啶环上那个关键活性基团替换成了KSQ-4279的取代基（二取代嘧啶）部分。对比如下：

英矽智能专利WO2023083297A1

Forma的WO2022216820A1中部分母核结构

总结一下，首先化合物总数39+32+15=86，跟声称的不到80有小小出入。

其次，结合Forma的专利可以发现（Forma专利左边活性基团基本上只保护了单取代苯环），英矽智能这三篇专利的突破策略在于，1.用Forma的母核，加上KSQ的关键活性基团二取代嘧啶，我们一般管这种叫缝合怪。（开个玩笑，这是药化学家的基本操作，但不好意思，我还是想放下面这张图）2.把五元并六元环的N挪个位置。3.苯环替换成立方烷。

当然这三点策略可以总结为一句话：经典的生物电子等排。至于ISM3091究竟出自哪篇专利，有可能是WO2023083285A1里的实施例13，毕竟结构越像越不会出问题嘛（当然猜错了我也不负责）。

还有谁在做USP1

先列一下专利数据库中能够检索到的USP1抑制剂专利，可以看到竞争还算是激烈。（顺便提一句，耀臻和先声再明都是先声在海南的子公司）

这里我偷个懒，部分专利我直接引用一下Minions的新药研发随笔上的USP1部分。

其实是有两家可以follow的

剩下的也列一下：

从这些专利里我们可以大致看出来，以上这些专利都是在KSQ-4279核心专利WO2020132269A1的基础上做的me too。这一点英矽智能还是跟他们不一样的，他们把Forma与KSQ各取所长。

后话

英矽智能的AACR23 poster，与KSQ-4279做了头对头对比，声称自己是BIC。（没有源文件，只找到了视频截图）这个靶点到底好不好，效果具体怎么样，我就不深究了。

可能又有人会问，那么英矽智能声称的AI在USP1抑制剂的开发过程中发挥了怎样的作用？

首先，在立项前做充分的专利尽调，是必要的。同时结合现有技术发信专利突破点，这一点英矽智能做的很出色。不过这些策略都离不开一句话：一个药化学家都可以做的生物电子等排。以个人对AI的浅薄理解，无论是根据现有分子结构深度学习，还是根据口袋生成模型，亦或是其他算法，如果只是做到简单的生物电子等排，AI相比也没有啥优势。

那么AI还能做什么？那就只有研发时间了，毕竟英矽智能声称他可以靠AI技术大大缩短研发周期，事实也是如此。21年立项23年上临床，只花了不到两年的时间。像上述立项更早的如Forma，轩竹，先声，都还没有推临床的消息。

当然，针对这一点我还去请教了一位高人，他问我：你知道为什么百济神州的项目可以做的又快又好？我说我不知道。高人说：很多项目别人花一倍的钱，百济砸两倍进去。我恍然大悟，原来有钱是真的可以为所欲为的。

当然这些都是我的推断，ISM3091具体是什么结构？英矽智能还有没有其他未公开的化合物专利？以及他们声称的AI究竟在这个研发周期中扮演了怎样的角色，那就只有留给时间来告诉我们答案了。