关于类药性我不信还有人不知道这些

关于类药性我不信还有人不知道这些

目前，上市销售的药物结构千差万别。“什么样的分子可能具有开发成药物的潜质？”一直是困扰药物研发人员的难题。药学工作者在总结了大量药物结构特点与性质的基础上提出了“类药性（drug-likeness）”的概念。类药性是药代动力学性质和安全性的综合，是一个较为抽象概念。具体地讲，类药性包括了药物的分子量、亲脂性、pKa等理化性质；可旋转键数、氢键供体原子数、极性表面积等拓扑结构特征；生物利用度、血浆蛋白结合律等药代动力学性质；以及药物-药物相互作用、hERG通道阻滞等毒性特征。需要注意的是，具有类药性的分子不一定是药物，只是有较大可能开发成药物。因此，在筛选或设计化合物分子时，通过对化合物的类药性评价结构，大致判断该化合物是否有必要继续开发，可在药物研发早期集中优势资源，加快药物研发进程。

Lipinski五规则（rule-of-five）是基于经验对化合物进行类药性评价的经典方法之一，也是CADD基于类药性原理进行药物分子筛选或设计的常用方法之一。Lipinski五规则认为具有以下条件的化合物可能具有较好的吸收和透膜性：（1）分子量小于500；（2）氢键给体小于或等于5；（3）氢键受体数小于10；（4）ClogP小于5或MlogP小于4.15。但值得注意的是，这项规则是针对口服药物总结出的经验性规律，并非适用于所有药物，如抗生素、强心苷类药物等。之后，Veber D. F.等对Lipinski规则进行了补充：（1）氢键给体与氢键受体数之和小于或等于12（或极性表面积小于或等于1.4 nm2）；（2）可旋转键数小于或等于10。但这些规则仍然有一定的限制，并不具有普适性。

在对化合物做类药性评价时，除了通过Lipinski五规则等经验性总结外，还要重点考察化合物的理化性质。在CADD研究中，化合物的亲脂性（lipophilicity）、pKa及溶解度（solubility）三个参数的计算应用频率较高。

亲脂性 此参数常用logP和logD表示，前者指化合物在油相和水相的分配平衡；后者则用于描述不同pH条件下，离子化与未离子化的化合物在油相和水相中的分配系数，计算公式如式所示。式中，[XO]表示化合物X在有机相中的浓度，[XW]表示化合物X在水相中的浓度。亲脂性对诸多药代动力学性质具有决定性作用，过高的亲脂性难溶于水，不利于药物在体内随血液的转运；过低的亲脂性，不利于以被动扩散形式透过细胞膜的脂质双层。测定化合物亲脂性的方法有毛细管电泳法、反向HPLC保留值法等，也可通过CADD有关专业软件进行预测。

pKa 大多数药物均含有可离子化的基团，当环境pH值发生改变，药物分子的离子化程度也随之改变。一般而言，分子的离子化程度越高，水溶性越好，但透膜性越差；反之，离子化程度越低，透膜性越好，水溶性越差。因此，pKa是影响化合物溶解度和透膜性的主要因素。测定pKa的常用方法有：毛细管电泳法和光谱梯度分析法等。pKa也可通过专业软件进行预测。

溶解度 药物分子进入人体后需跟随血液循环分布到靶细胞，因此对药物分子在水中的溶解度有一定的要求。该参数常用logS表示，S定义为化合物在水溶液的饱和浓度，单位为mol·L-1。通过结构修饰，引入离子化基团，降低亲脂性是调节化合物溶解度的有效方法。具不完全统计，logS在-1~-5之间具有较为合理的水溶性和透膜性。