【Nature子刊】东南大学郝琪团队设计创新SERS化学捕集器，助力肺癌亚型治疗

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作者：Tracy

【导读】等离子体材料可以产生强电磁场，来促进周围分子的拉曼散射，称为表面增强拉曼散射。然而，这些电磁场是异质的，只有位于“热点”的分子，约占表面积的1%，经历了有效的增强。团队提出了图案化的等离子体三聚体，由双边侧的一对等离子体二聚体和位于两者之间的陷阱粒子组成，以应对这一挑战。该方法被用于使用新鲜组织的早期检测肺部肿瘤。

2024年7月12日， 东南大学物理学院郝琪团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Plasmonic trimers designed as SERS-active chemical traps for subtyping of lung tumors”的研究论文。研究结果表明，SERS对ad-ca肿瘤敏感，但对sq-ca或良性肿瘤不敏感，证明了SERS在肺部肿瘤早期诊断和亚型分型方面的潜力。

研究背景

01

表面增强拉曼散射（SERS）利用等离子体纳米材料，在材料周围产生局部强电磁场，即“热点”，以放大附近分子的拉曼散射，并在传感、分析化学、催化作用等领域，得到广泛应用。

然而，这些“热点”仅占表面积的不到1%，是高度异质的，导致只有位于“热点”位置的分子，对观察到的大多数SERS信号有贡献。

解决这一限制的方案，大致可分为两类。第一类，包括采用尖端增强拉曼散射 （TERS）、纳米腔增强拉曼散射和壳隔离纳米颗粒增强拉曼散射（SHINERS）等技术的策略，在目标分子的位置创建“热点”。第二类，涉及使用化学连接剂将分子、分子笼或DNA分子，引入“热点”。这些技术促进了特定生化分子（如神经递质）的检测，但连接子中有限的化学键类型，也限制了客体拉曼探针的选择。

在本研究中，团队提出了等离子体Au@Al2O3-Au-Au@Al2O3三聚体，其由一对二聚体颗粒和介于两者之间的陷阱颗粒组成，用于选择性地诱导目标分子进入“热点”所在的陷阱。制备的三聚体在基板上，以平方厘米区域的定向方向进行图案化，从而能够通过快速映射，对样品进行拉曼分析。三聚体构型导致可检测分子比例的大幅增加，将SERS灵敏度提高到单分子水平。这种敏感性可以深入研究肺部肿瘤的病理诊断，包括通过SERS进行肿瘤亚型分型的可能性，以及探索肿瘤淋巴结转移（TNM）分期与SERS结果之间的相关性。

研究进展

02

三聚体阵列的制备和表征

团队制备了膜厚度为150±10nm、孔径为80±2nm的多孔阳极氧化铝（AAO）膜，并将其转移到基板上，作为电子束蒸发的掩模。首先，通过两步角度分辨阴影沉积，制备了间隙距离约20nm的二聚体颗粒。通过根据孔隙厚度和直径计算，将样品倾斜到所需角度，来控制沉积角度。通过调整沉积角度，可以连续调节二聚体之间的间隙距离。可选的1.5nm厚Al的原子层沉积 （ALD）2O3，在二聚体表面形成介电层。通过磁控溅射，进一步调节AAO孔的直径。采用与以下垂直沉积相同的溅射材料。随后，用胶带剥离AAO膜，露出等离子体三聚体阵列。

这种制造策略，允许按需建造三聚体结构。二聚体颗粒和陷阱颗粒的材料，可以是金属或氧化物。可选的原子层沉积工艺，可用于进一步调整功能。

等离子体三聚体阵列制备原理图。

肺肿瘤的病理诊断和亚型

对于肺癌患者来说，氧自由基的平衡被分解，导致癌细胞膜和细胞器膜中多不饱和脂肪酸的脂质过氧化，从而额外产生醛和其他挥发性有机化合物 （VOC）。因此，肺癌患者的肺组织中的醛含量，可能明显更高。虽然SERS对醛分子的检测，已经展示了患者呼出的呼吸冷凝水；由于细胞内醛的数量有限，对人体组织进行直接的SERS分析，仍然具有挑战性。

团队分析了10例患者的SERS结果，包括6例ad-ca、3例sq-ca和1例良性病例，并将结果，与TNM分期进行比较。团队得出了一些初步结论：1）SERS在区分不同的肺肿瘤亚型方面很敏感，表明它们之间的醛分子含量存在差异。具体而言，SERS对ad-ca敏感，但对sq-ca或良性病例不敏感。2）没有证据表明，SERS结果与相同体积肿瘤组织的原始肿瘤大小或淋巴结之间，存在相关性。对于sq-ca患者，SERS诊断适用于所有从IA1到IIB的TNM分期患者。尽管如此，科学界还需要使用更大的数据集，进行进一步研究，以完善这些初步的观察结果。

研究结论

03

本研究提出了一种制备由定向等离子体三聚体组成的大面积纳米阵列的方法。这些三聚体由一对等离子体二聚体组成，其陷阱颗粒位于两者之间，通过化学亲和力选择性地将探针分子引导至陷阱。这种配置促进了分子吸附位点和等离子体“热点”之间的空间重叠，并增强了探针分子从“热点”经历扩增的可能性，为提高SERS对异质“热点”的灵敏度，提供了一种稳健的方法。团队准备了Au@Al2O3-Au-Au@Al2O3、Au-Au-Au和其他不同类型的三聚体。等离子体三聚体的材料，可以在制备过程中进行调节，从而可以按需构建，具有不同成分的三聚体。

得益于三聚体的捕获效应和小间隙距离，实验结果证实实现了SERS性能。通过比较Au@Al的SERS性能，来证明Au@Al2O3-Au-Au@Al2O3的灵敏度，以及使用不同分子的Au-Au-Au三聚体，包括硫醇、胺、二硫化物和硒醇。此外，双分析物方法，证明了单分子灵敏度，进一步突出了三聚体的SERS性能。

团队将三聚体进一步应用于肺肿瘤的病理诊断。利用三聚体的灵敏度，对探针分子浓度低的新鲜肺肿瘤组织，进行SERS研究。研究结果表明，SERS对ad-ca肿瘤敏感，但对sq-ca或良性肿瘤不敏感，证明了SERS在肺部肿瘤早期诊断和亚型分型方面的潜力。通过解决“热点”异构分布带来的关键挑战，团队的方法提供了一种探索SERS在各种应用中的全部潜力的方法。

参考资料：

1.Leong, S. X. et al. Noninvasive and Point-of-Care Surface-Enhanced Raman Scattering (SERS)-Based Breathalyzer for Mass Screening of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) under 5 min. ACS Nano 16, 2629–2639 (2022).

2.Langer, J. et al. Present and Future of Surface-Enhanced Raman Scattering. ACS Nano 14, 28–117 (2020).

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