肺腑之言 | 王辰院士、翟振国教授团队于Natrue子刊发文，揭示我国VTE患者的家系遗传特征

静脉血栓栓塞症VTE）作为全球重要的心血管疾病之一，包括肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT），其发病机制复杂，受遗传与环境因素共同影响。尽管西方人群中已明确多个经典遗传风险因子，但针对中国人群的家族性VTE遗传特征研究仍存在显著空白。近日，王辰院士、翟振国教授团队在《Communications Biology》发表重要研究成果，此研究由中国医学科学院、中日友好医院等 20 余家单位协作完成，通过大规模家系全基因组测序（WGS），系统揭示了中国汉族家族性VTE的遗传结构，发现3个新型共享变异（GP6、TET2、JAK2）并验证其功能影响，为VTE精准医疗提供了关键依据，为推动 VTE 防治的 “中国方案” 奠定了重要基础。

VTE在全球呈高发态势，北美年发病率约300/10万，而亚洲国家仅为10-30/10万，这种显著差异提示遗传背景与环境因素的复杂交互作用。经典遗传研究聚焦于F2、F5、PROC、PROS1、SERPINC1等基因变异，然而这些基因仅能解释部分家族性VTE，尤其在汉族人群中，西方常见的FactorV Leiden（F5 rs6025）和凝血酶原G20210A（F2 rs1799963）变异频率极低，提示存在种族特异性遗传风险因子。

前期全基因组关联研究（GWAS）虽发现多个VTE相关位点，但多针对散发人群和常见变异，对罕见变异及家系遗传模式的探索不足。家族性VTE，尤其是早发（<50岁）、无诱因病例，常携带高致病性罕见变异，是解析遗传机制的关键切入点。因此，开展中国人群家系WGS研究，对填补国际研究空白、建立本土遗传图谱具有重要意义。

研究设计

研究纳入35个中国汉族VTE家系（共216名成员，其中87例VTE患者），并以99例高遗传负荷的散发VTE病例作为验证队列。团队采用Illumina HiSeq X平台对105个核心家系成员进行≥40×深度WGS，结合GATK Best Practices流程完成变异检测与注释。通过共分离分析、ACMG评分及功能实验（qPCR、Western Blot），系统筛选与VTE表型相关的罕见变异。

研究结果

临床特征：家系VTE患者的表型多样性

研究详细描述了中国汉族VTE家系患者的临床特征，揭示了疾病表型的显著异质性：

发病年龄双峰分布：87例患者中63%在50岁前首次发病，年龄分布呈现21-30岁和51-60岁两个高峰。

性别差异：男性患者占比58%，高于女性（42%）。

血栓类型分布：DVT占51%，PE占15%，PE合并DVT占26%，另有8%患者表现为罕见部位血栓（如门静脉、肠系膜静脉等）。

诱发因素：31%患者存在明确诱发因素，其中妊娠/产后占12%，显著高于西方报道，可能与亚洲人群的生理特点相关。

复发或进展：目前所有家系均随访至少1年时间，21%患者发生VTE复发，3%被诊断为CTEPH。

核心发现：经典基因对汉族家族遗传的解释能力有限

研究在5个经典VTE相关基因中鉴定出22个变异，解释了20个家系（57%）的遗传风险。其中，SERPINC1（抗凝血酶基因）贡献最大，涉及9个家系，包含10种变异（8种错义、2种截断），变异分布于丝氨酸蛋白酶抑制剂结构域，提示抗凝血酶功能缺陷是主要机制。PROS1（蛋白S基因）和PROC（蛋白C基因）分别解释7个和3个家系，变异集中于EGF结构域和胰蛋白酶样结构域，影响蛋白结构与功能。值得注意的是，研究未发现西方人群高频的F5 Leiden和F2 G20210A变异，仅在1个家系中检测到F2 R596Q变异，提示汉族人群经典变异谱具有独特性。

此外，14个家系（40%）的遗传风险由非经典基因解释，涉及14个罕见变异（29个为新发现），包括血小板功能相关基因（如GP6）、造血调控基因（如TET2）及信号通路基因（如JAK2）。这些基因在VTE复发和CTEPH发生中与经典基因表现出相似关联，提示非经典通路在疾病进展中具有重要作用。

潜在位点，发现3个新型具有潜在致病性的共享变异

研究发现3个在2个及以上家系中共享的新型变异，均为东亚人群低频变异：

GP6c.G1094A:p.R365H：位于血小板糖蛋白VI（GPVI）受体编码基因，功能实验显示突变型蛋白表达显著高于野生型（P<0.01），可能通过增强血小板聚集能力促进血栓形成。该变异在99例验证队列中出现6例，频率显著高于东亚队列数据库（1000 Genomes东亚人群MAF=0.001）。

TET2c.G3451T:p.E1151X：为无义变异，导致TET2蛋白表达缺失。TET2作为表观遗传调控因子，其功能丧失与克隆性造血相关，可能通过影响髓系细胞分化增加血栓风险，验证队列中2例携带该变异。

JAK2c.G380A:p.G127D：位于JAK2激酶结构域，尽管未检测到蛋白表达差异，但既往研究提示JAK2变异与细胞因子信号异常相关，可能通过JAK-V617F负荷与VTE相关，验证队列中6例携带该变异，频率高于人群数据库

讨论与结论

本研究通过全基因组测序技术系统解析了中国汉族VTE的遗传特征，揭示了罕见变异在疾病复发和并发症中的重要作用。研究发现，传统VTE相关基因（如SERPINC1、PROS1、PROC、F2和F5）仅解释了部分家系的遗传性，而非经典基因（如GP6、TET2和JAK2）的罕见变异在家系聚集性和早发性VTE中表现出显著的致病潜能。这一发现不仅扩展了当前对VTE遗传因素的理解，也为东亚人群的精准医学实践提供了新的理论依据。

研究结果表明，GP6、TET2和JAK2的共享变异在家系中表现出共分离现象，并在验证队列中显著富集。功能实验进一步验证了这些变异对基因表达或蛋白质功能的影响，提示它们可能通过不同的分子机制增加VTE风险。

总之，本研究为VTE的遗传筛查、风险分层和个体化治疗提供了关键证据。研究成果不仅丰富了对VTE复杂机制的认识，更凸显了家系研究在解析罕见变异致病性中的独特优势。随着精准医学的推进，基于遗传特征的VTE管理策略将成为趋势。对于早发、家族史阳性患者，建议优先进行多基因测序，结合功能实验结果评估变异致病性，从而制定预防性抗凝方案及长期随访策略。

参考文献：

Zhang Z, Li H, Wan Z, Su M, Zhang Y, Yang T, Ji X, Men J, Xing G, Han J, Ji Y, Zhang W, Chen H, Xu X, Fei J, Dong C, Yang Y, Wu Y, Yi Q, Pang W, Zhang M, Shi C, Zhen K, Wang D, Lei J, Wu S, Shu S, Zhang Y, Zhang S, Gao Q, Wan J, Xie W, Yang P, Zhang P, Zuo X, Jiang T, Zhai Z, Wang C. Whole genome sequencing identifies pathogenic genetic variants in Han Chinese patients with familial venous thromboembolism. Commun Biol. 2025 Apr 12;8(1):604. doi: 10.1038/s42003-025-07935-x. PMID: 40221599; PMCID: PMC11993696.