J Virol│暨南大学张晓慎/张其威团队揭示ELF3-TRIM22-MAVS轴调节I型干扰素抗病毒的新机制

近日，美国微生物学会国际病毒学期刊Journal of Virology在线发表了暨南大学张晓慎、张其威教授团队取得的最新研究成果：“The ELF3-TRIM22-MAVS signaling axis regulates type I interferon and antiviral responses”。本项研究揭示了ELF3-TRIM22-MAVS信号轴在宿主细胞抗RNA病毒免疫中的核心调控机制，不仅解码了先天免疫的“分子开关”，更为开发广谱抗病毒药物提供了全新靶点，为流感、新冠等RNA病毒感染的治疗提供新的策略。

干扰素(IFN)介导的抗病毒反应对于宿主防御外来病原体至关重要，并受多种信号通路调控。三联基序(TRIM)家族因其在免疫调节和抗病毒防御中的多方面作用而受到认可，在这一过程中发挥着重要作用。

本项研究发现，TRIM22是一种有助于调节宿主对病毒感染的免疫反应的蛋白，是线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)激活的关键调节因子。TRIM22增强了线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)的Lys63连接多泛素化，这对于I型干扰素的产生至关重要；TRIM22功能丧失会导致病毒感染（例如甲型流感病毒(IAV)或水泡性口炎病毒(VSV)））时I型干扰素的产生减少，从而促进病毒复制。TRIM22还被证明能够抑制MAVS-NLRX1抑制复合物的组装，进一步增强先天免疫反应。此外，当RNA病毒感染细胞后，由于转录因子ELF3进入细胞核并激活TRIM22转录，TRIM22的表达水平会升高。这形成了一个反馈回路，进一步增强了TRIM22在调节I型IFN通路中的作用。本研究通过揭示宿主抗病毒的新机制，加深了目前我们对免疫系统如何抵御RNA病毒感染的理解，并提供了新的潜在的抗病毒治疗靶点。

图：TRIM22在抗病毒免疫中发挥作用的示意图。ELF3、TRIM22和MAVS形成一个反馈回路，RNA病毒感染后，ELF3转位至细胞核，从而转录调控TRIM22的表达。随后，TRIM22催化K63连接的MAVS多泛素化，激活RIG-I抗病毒信号通路，并促进MAVS与NLRX1的解离。

该项研究发现了TRIM22的“双重使命”：（1）催化“抗病毒信号放大器”，促使I型干扰素分泌量激增。在TRIM22敲除细胞中，流感病毒（IAV）复制能力飙升，干扰素水平骤降，免疫系统彻底“失灵”！（2）打破“免疫刹车“NLRX1”的封锁。线粒体蛋白NLRX1长期被视为先天免疫的“抑制者”，通过与MAVS结合阻断信号传递。本研究发现，TRIM22能强力拆解MAVS-NLRX1复合物，解除免疫抑制，使干扰素分泌效率提升3倍。靶向TRIM22-NLRX1互作，可突破现有抗病毒疗法的耐药瓶颈。

此外，研究还发现ELF3是宿主细胞抗病毒战争的“指挥官”。RNA病毒入侵后，转录因子ELF3迅速从细胞质向细胞核迁移，直接结合TRIM22基因启动子，驱动其表达量24小时内激增，形成抗病毒“正反馈循环”！抑制ELF3后，TRIM22表达量降低，病毒复制水平增强。

因此，针对TRIM22开发小分子激动剂，可模拟病毒感染后的免疫强化状态，有望用于高危人群（如老年人、免疫缺陷患者）的预防性治疗。

暨南大学张晓慎、张其威、陆华、广州医科大学潘攀为该论文的通讯作者。博士研究生赵乔至、潘攀为该论文的共同第一作者。莫莉嵘、武江涛、廖胜杰等也为本研究做出了重要贡献。本研究获得国家自然科学基金、广州实验室研发项目、病毒学全国重点实验开放课题、广东省自然科学基金、广州市科技计划项目等项目资助。

原文链接：https://journals.asm.org/doi/full/10.1128/jvi.00004-25

本期编辑：Double