eTOX项目：数据的共享促进药物研发的安全性评估

项目背景

科学家往往会因为缺乏足够实验数据，而无法评估候选药物的非临床安全性。虽然现在有很多用于预测药物安全性的相关数据库以及计算机工具，但鉴于其作用的靶器官单一，往往还需要借鉴文献、类似化合物以及他人经验。

实际上，制药行业的档案中还有大量相关药物的安全性数据尚未被利用。而这些数据主要以纸质版或PDF格式存在，因此难以搜索和分析。

为了克服这些限制并推进早期安全评估，13家制药公司，11家学术机构和6家中小企业联合参与了eTOX项目，该项目起始于2010年1月，由欧洲创新药物倡议组织（IMI）赞助。广泛且具有代表性的可用数据集是产生可靠预测的基础，eTOX项目的主要目标是：建立一个包含广泛相关数据集的共享和可挖掘数据库（该数据库主要由参与该项目的制药公司提供的重复剂量毒性研究数据构成），并使用数据库和其他信息源，从而实现安全端点的有效读取和预测建模。

eTOX数据库

eTOX数据库包含了1,947个化合物的8,196项毒性研究，囊括了近900万个临床前数据点（包括生命观察，肉眼尸检，组织病理和化验值，如临床化学，血液学和尿液分析）。该数据库包含在不同物种中进行的重复剂量研究（大鼠：58％；狗：28％；猴子：7％；小鼠：5％），跨越不同的研究持续时间（74％持续长达28天，17％在29到91天之间；9％的较长持续时间，最长达2年）和多种给药程序（口服：77％；静脉注射：14％）。大部分化合物还具有补充信息，例如药代动力学（67％），药理学靶标（44％）和治疗适应症（16％）等。更重要的是数据库中75%的化合物的化学结构是公开的。

eTOX中近20％的化合物是经FDA批准的药物，eTOX数据库涵盖的化学空间代表了制药公司的内部化学空间，这对于获得可靠的预测至关重要。足够数量的阳性和阴性化合物是预测可靠性的另一个重要特征。

eTOX数据的应用和影响

所有的eTOX数据和预测模型均可以通过eTOXsys平台进行访问。eTOXsys不仅能用于早期药物安全性评估，还能用于后期阶段评估药物代谢。eTOXsys的主要功能是将先导化合物结构与数据库中的化合物进行比较，以预测其对不同器官的毒性。最重要的是，可以在数据库中搜索特定的药理学靶标，以判断别人是否已经做过相同的靶标。这有助于评估早期体内研究中的药物毒性是否与靶标相关或与脱靶作用相关。在某些情况下，eTOX数据可用于与竞争对手化合物进行头对头比较，而无需进行额外的动物研究，从而有助于制定3R（精炼，减少和替代）政策。

此外，该数据库可用于分析化学子结构与特定毒性发生之间的相关性。例如，如果怀疑化合物结构的部分与肝毒性有关，则可以在数据库中结合肝脏毒性数据来查询该子结构。将该子结构与所有能引发肝毒性的化合物进行比较。如果发现该子结构的出现率明显较高，那么其导致肝毒性的可能性也很高，可以通过对化合物的子结构进行修饰而不至于丢弃整个分子。

eTOX数据库独立于其在药物开发中的应用，也有助于提高毒理学关注阈值。最近对eTOX中全身毒性研究中未观察到的不良反应水平的分析支持ICH Q3A定义，即每天1毫克非诱变杂质的终身剂量不代表患者的安全问题。该研究还提出了获得更高阈值的方法，在早期临床发病时期患者可以接受更短的给药时间。

eTOX项目于2016年12月完成，该项目进入可持续发展阶段，中小企业合作伙伴领导eTOXsys的商业开发。由不同合作伙伴代表组成的用户委员会负责监督维护和开发过程。制药公司之间共享传统的临床前安全数据，为改进药物安全的早期评估提供了前所未有的机会。药物安全性是决定新药研发成功与否的关键性因素之一，eTOXsys的开发为新药研发做出了巨大贡献。

参考资料：

[1] Inroads to predict in vivo toxicology—an introduction to the eTOX project.

[2] Legacy data sharing to improve drug safety assessment: the eTOX project.