走进帕金森病

北京协和医院神经科副主任医师

帕金森病是一个慢性病,多数患者的病程都在十年以上,需要终生治疗。由于症状缓慢加重,目前没有彻底治愈的办法,因此治疗的目标以改善患者生活质量为主,尽可能保持患者长时间的功能独立。

帕金森病溯源

200年前,英国的一名内科医生詹姆斯·帕金森在自己住所楼上观察到了几个邻居的奇特表现,他们肢体抖动、走路姿势前倾、动作缓慢。他们的表现,以及后来去他的诊所就诊的两例相似的患者,让他意识到这是一种新的疾病,并促使他完成了一部系列病例报道。他根据观察到的主要特点将此病命名为震颤麻痹,这部令后世瞩目的文献也以此得名。

大约40年后,另一位法国的著名神经科医生Jean-Martin Charcot归纳了“震颤麻痹”的四主征,即运动迟缓、静止性震颤、肌张力增高和平衡障碍。为纪念James Parkinson医生的这一重要发现,他将“震颤麻痹”改名为“帕金森病”并沿用至今。

图1

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这个病的症状让人过目不忘,然而直到100年后,人们才知道它的病变部位在黑质(图2)——位于脑干的富含黑色素细胞的核团。这种黑色素细胞能够产生黑色素,因此在病理切片上显示出两道眉毛样形态,而帕金森病患者由于黑色素细胞减少颜色变淡(图3)。与此同时,残存的黑质细胞中出现了一些特殊的结构,这些结构被称为路易小体(图4),是帕金森病病理学的主要特征。后来发现,这些小体中的主要成分是一种异常聚集的蛋白质——突触核蛋白,是目前公认的帕金森病的病理学标志。

病理的认识进步并未立即带来治疗上的突破。又过了50年,科学家们才陆续发现了黑质细胞能够产生一种叫做多巴胺的物质,帕金森病患者由于黑质发生病变,无法正常分泌多巴胺,因此导致了帕金森病的上述症状。而补充制备多巴胺的原料(左旋多巴)则可以改善症状。至此,医生们终于找到了治疗本病的金钥匙,左旋多巴也从此成为本病最重要的治疗药物,直至今日。

帕金森病的识别

本病并不罕见,可见于从青少年到老年的各个年龄段,男性略多于女性。在65岁以上的人群中,本病的患病率为1.7%,随着年龄的增长,这一比例逐渐增高。目前全球估计有帕金森病患者500万,中国占了将近一半,而且据测未来随着人口老龄化的加剧,中国有望成为帕金森病人口的世界第一大国。如此众多的患病人口,为家庭和社会带来的负担是难以想象的。帕金森病诊疗的进步不仅仅是医学问题,更是社会公共卫生问题。解决的第一要务是提高对帕金森病的识别能力。

图5

药物治疗目前是帕金森病患者的主要治疗手段,治疗的原理基于多巴胺学说。前面曾经提到,帕金森病的患者由于具有产生多巴胺能力的神经细胞(也叫神经元)减少,导致脑内多巴胺的数量不足。神经元之间的沟通是通过细胞之间的联系结构(突触)完成的,突触之间的信息传递靠的是递质做敲门砖。如果没有敲门砖,门就打不开,信号就传递不过来,也就不能执行前一个神经元发出的指令。

图6

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图8

多巴胺就是这样的一种敲门砖。因此,治疗的方法包括:(1)补充制备多巴胺的原料(如左旋多巴类药物);(2)调节多巴胺发挥作用需要的受体(多巴胺受体激动剂类药物);(3)减少多巴胺分解以提高脑内浓度(一些酶抑制剂);(4)抗衡多巴胺减少导致脑内相对过多的神经递质(如对抗乙酰胆碱药物)等等(图6)。通常,这些方法能够使症状在相当长的时间里得到控制。

但是,由于本病持续进展的特点,患者服药的次数、剂量、种类都逐渐增加,到一定阶段,就不再能达到理想的控制效果,且会出现药物相关的并发症。此时,有一部分患者可以考虑接受手术治疗。目前比较常用的方法是在大脑的相关病变部位放置一根微小的电极,俗称“脑起搏器(DBS)”。

图9

与前面所讲的多巴胺理论不同,脑起搏器治疗是基于大脑神经网络理论。如前所述,每个神经元都有突触与附近的神经元相联络,如同家门前的小路,有些小事在局部就可以解决了(图8)。而我们的大脑有几百亿个神经元,要完成比较大的动作或任务则需要通过高速公路来实现,高速公路是结构不相邻、但功能相关的神经元之间的联络方式,通过它可以高效、准确地完成指令,这就是神经网络。通过立体定向设备,脑起搏器可以被精准地放置在神经网络中的关键部位,类似于交通枢纽(图9),通过体外的控制装置对交通枢纽发放一定频率的刺激,从而让整个通路上的神经元兴奋以产生症状控制的作用。需要说明的是,这种起搏器的放置仍然是一种对症治疗的办法,不能够根治本病。但通过药物和手术的共同作用,的确能够延长帕金森病患者有质量的寿命。

帕金森病的预防

帕金森病能否预防是很多人都关心的问题。遗憾的是,虽然我们已经找到了本病的核心病理表现——一种在神经元里异常堆积的蛋白质(突触核蛋白),但是还没有成功地实现预防这种病理特征形成的方法。许多在动物实验中发现可能有效的药物和方法,在人类药物试验中纷纷败下阵来。主要原因是导致帕金森病发病是多因素的,目前认为是遗传和环境共同作用的结果。携带某些基因会导致帕金森病发病的高风险,有些环境因素(例如重金属、杀虫剂等职业暴露)会让本病更容易发生,还有些患者的发病与年龄的老化不无关系。因此,不同的发病原因导致了发病途径的差异,以及临床表现上的不尽相同,这种差异性我们称之为异质性。异质性越高,从发病源头上解决的难度就越大。

但是,上述已知的环境致病因素也提醒我们在职业和环境接触中,要尽可能避免或减少有害因素的暴露。此外,我们也发现了一些具有保护性的因素,例如体育锻炼、咖啡因等。太极、瑜伽、探戈等活动也被证实可以延缓帕金森病患者的病情进展。因此,健康的生活方式和体育锻炼看来仍然是普适的健康法则,对于帕金森病也不例外。

从另一个角度,我们也需要关注帕金森病的早期表现,以寄希望于早期进行预防的干预。这些早期表现会早于帕金森病的经典运动症状出现,例如前文提到的RBD、便秘、嗅觉减退、抑郁,当这些表现出现时,要想到是否有发生帕金森病的可能。目前有用于研究的前驱期帕金森的标准,通过相关因素和表现的计算,得出发病的机会值。但是,这仍持续需要大规模的研究加以验证。

未来,随着精准医学的推进,我们将更加注重对于帕金森病基因方面的研究,希望以具有共同遗传特征的患者做为研究对象,最大程度地降低异质性带来的难度,从神经保护的角度寻找具有能够修饰病程的治疗办法。

帕金森病是一种慢性、进行性、出现全身多个部位表现的神经变性病,发病时间段从老年到青少年,并不罕见。本病尚不能治愈,目前已有的药物和手术等对症治疗的办法,能够在一定时间内有效改善症状。因此,提高和普及对本病的认识能够使患者早受益。神经保护和疾病修饰治疗的研究是本病的发展方向,对本病发病机制多元化的研究有助于早日实现本病的对因治疗。

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