阿尔茨海默病研究之神经环路损伤

这一期比较严肃，因为这是一篇严肃的科普内容。

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是最常见的老年痴呆疾病类型，在其机制方面的研究中，除了已经被证实的β样淀粉蛋白（Aβ）和tau蛋白的沉积导致AD的发生这些机制以外，错综复杂的神经环路这一可能的致病环节，现已越来越受到研究者们的关注。

细胞外Aβ（老年斑的主要成分）的沉积被认为是阿尔茨海默病的病理学标志，并导致了神经元的功能衰退和行为学改变。

虽然AD已经被研究了几十年，但许多针对Aβ的药物在临床试验阶段均以失败告终，尽管有些药物能够明显减少Aβ蛋白沉积的效果，但也依然没能改善AD患者的记忆障碍问题，也没能够阻止其认知功能的持续下降。

这或许在提示AD发病过程存在其他致病机制。也正因此，越来越多的研究者们认为AD的发病机制不单单只是神经元病变，还可能是多种脑细胞的协同致病。这些细胞一旦生理功能发生了改变，就很可能会影响神经环路和神经网络连接，进而导致AD加重。

图a. 正常APP代谢生成细胞外可溶性sAPPα及p3肽

图b.Aβ的产生：APP代谢为细胞外可溶sAPPβ和容易发生聚集的Aβ肽

Aβ损伤突触和降低神经环路的稳定性

Aβ对突触活性的影响随细胞外浓度的变化而变化：低水平的Aβ促进兴奋活动，高水平的Aβ则抑制兴奋活动。Aβ水平的小幅度增加可通过突触前乙酰胆碱受体促进其活性，后者提高胞内钙浓度以增加谷氨酸释放的概率。虽然突触后兴奋的结果可以导致正反馈，即Aβ的进一步释放增加了突触的兴奋性，但Aβ促效肽通过改变突触强度的几种机制，包括谷氨酸受体的内化，却降低了突触活性。低聚的Aβ可以通过细胞表面受体的相互作用，直接触发神经元凋亡。长期Aβ毒性聚积则会导致DNA和蛋白质的氧化损伤，引起细胞器结构破坏和细胞内钙离子浓度紊乱，导致细胞死亡。

图注：在AD进展过程中的突触和神经环路

在AD大鼠模型中观察到Aβ水平轻度升高时，就出现了明显的突触丢失，而在AD患者出现明显的认知症状之前，Aβ水平并没有明显升高。这说明突触的丢失可能导致了神经环路功能的紊乱。

慢性Aβ升高会导致突触丢失、兴奋性神经元过度活跃，损害神经环路，导致记忆和学习能力下降。兴奋性神经元过度活跃在出现痴呆症状前会导致癫痫样症状。

AD患者伴发癫痫者的认知功能损伤比较明显，轻度认知损伤的个体使用抗癫痫药物左乙拉西坦可以短暂修复认知损伤。这些提示Aβ导致的神经元兴奋性的改变与记忆受损是直接相关的。

Aβ损伤易感脑区

PET/CT检测示踪剂PIB在脑组织中摄取情况，可评估病程中Aβ沉积情况（PIB可以结合Aβ）。PET研究结果提示Aβ水平可以用来预测认知下降的情况，在默认网络区域内的沉积与记忆力下降有关。

默认网络区域（DMN）是指一组功能上相连接的脑区，它们是指在清醒休息、未进行任务时脑组织活跃的区域。MR发现AD患者DMN内部连接减少。PET研究显示25%认知正常人有Aβ沉积，而且与DMN连接减少、发作性记忆变差有关。这些都提示DMN可能是AD病理生理过程中较容易受损区域。

图注：列出了当前处理每种AD问题因素的最适当的策略。

AD的特征包括Aβ斑块、神经纤维缠结和认知功能障碍。神经网络被破坏和炎症也是AD状态的重要介质。每一种改变似乎都开始于大脑的一个特定的功能亚区，并通过神经网络传播到的大部分脑区。

损伤神经环路的细胞内病理生理机制

神经活性和环路完整性依赖于细胞之间的连接，这种形态学要求高度协调的细胞内功能。在神经元内，Tau蛋白非磷酸化状态可以结合微管，磷酸化之后与微管结合能力减弱。AD当中，神经环路活性增加和钙离子内流触发了tau蛋白磷酸化紊乱过程，导致tau蛋白沉积。而tau蛋白沉积还会对突触产生重要影响。

小胶质细胞的内吞作用对调节细胞内外环境非常重要。它通过内吞摄入Aβ，从而降低细胞外Aβ水平。TREM基因是晚发AD的风险基因，该基因的功能丧失会降低小胶质细胞向Aβ蛋白迁移继而发挥吞噬作用，加重Aβ沉积。

神经网络治疗可能修复记忆力

图注：AD的神经环路治疗策略

以胆碱能和谷氨酸能回路为靶点的药物效果甚微，但它们是唯一被批准的AD治疗方法。在基底前脑胆碱能回路（绿色）和下丘脑–海马网络（红色）中使用脑深部刺激（DBS）电极的初步研究已经显示出减缓疾病进展的初步作用。对啮齿类动物杏仁核–海马回路（紫色）的直接刺激也能改善记忆，这表明直接瞄准边缘回路可能是恢复认知的另一条途径。非侵入性技术（如经颅磁刺激网络改造）的实施，使此类治疗更加安全和可扩展。

研究那么多机制，主要还是为了寻找更有效的治疗方法。早期阿尔茨海默病患者可以给予提高胆碱能信号的药物，如“多奈哌齐”。批准用于治疗晚期AD的药物有“美金刚”（可与多奈哌齐联合使用），一种NMDA受体拮抗剂，能够保持突触完整性，促进神经环路的连接。

作者：张文博重医一院老年病科

审校：吕 洋 重医一院老年病科

参考文献：

Rebecca G. Canter, Jay Penney and Li-hueiTsai. The road to restoring neural circuits for the treatment of Alzheimer’s disease. Nature; 2016(539):197-196.