北京新抗元的新抗原：大数据驱动的肿瘤免疫新药

新抗原肿瘤免疫方法是最具备攻克肿瘤潜力的治疗方法，被誉为是众多肿瘤免疫治疗手段的终极方案。众所周知，所有肿瘤都是由正常的机体细胞突变而来，但每位患者的肿瘤突变谱都不一样。因此，从2015年开始，中国和美国等多个国家均启动了精准医疗计划，希望通过使用个性化用药方案攻克肿瘤。但目前为止，绝大部分的肿瘤治疗方案都无法真正做到精准治疗。

新抗原的理论基础非常完备——首先，肿瘤细胞都携带DNA突变；其次，根据分子生物学最基本定理“中心法则”，DNA的突变会导致蛋白质突变。而人体免疫系统主要功能就是监控突变蛋白，并杀死携带突变蛋白的细胞，也就是肿瘤细胞。由于种种原因，肿瘤细胞“聪明”地逃避了免疫系统的监控，从而发生、发展成为恶性疾病。

获得2018年诺贝奖的免疫检查点抑制剂（抗PD-1/PD-L1和抗-CTLA）疗法，在临床上取得了显著疗效，证实了免疫细胞（主要是杀伤性T细胞）高效杀死肿瘤细胞的潜力。然而，大部分患者体内缺乏针对肿瘤细胞的杀伤性T细胞，因此免疫检查点抑制剂疗法（如K药或O药）只对小部分患者有效。

新抗原疗法通过精准刺激患者免疫系统，使其自发产生大量肿瘤特异的杀伤性T细胞，为肿瘤患者带来新希望。虽然新抗原作为一种新药尚未被药物监管部门批准临床应用，但是全球多家顶级医药研究中心和药企已经通过大量临床试验证明其临床安全性和极富潜力的有效性。

实践证明，新抗原是历史上第一个离不开大数据和人工智能算法支持的肿瘤治疗药物。一方面，人类基因组有30亿碱基组成，肿瘤患者体内有数百以至于上万的突变。如何从30亿的DNA碱基中准确识别患者的突变，然后通过人工智能算法计算出可以引起免疫细胞攻击的突变靶点，离不开组学大数据分析技术和基于AI的精准靶点识别技术；另一方面，人体血液中有不少于109 不同种类的免疫杀伤性细胞（杀伤性T细胞），如何精准地从数十亿T细胞中筛选出可以特异地杀死肿瘤的T细胞，再次需要海量肿瘤免疫大数据和最新肿瘤免疫数据分析算法的支持。因此，尽管新抗原治疗肿瘤的理念早在二十年前就已提出，但是缺乏相应筛选和识别技术的支持，直到组学大数据和人工智能算法发展到今天，才有可能实现这一理念。

北京新抗元生物技术有限公司（简称：新抗元生物）成立于2017年11月，创始人团队集聚了全球顶级生物信息、AI、大数据和肿瘤免疫专家，通过多年的技术积累和储备，厚积薄发，创新性地开发完成了从新抗原设计（NeoOne）到新抗原特异T细胞筛选(Neo-T)的全流程管线。在大量动物实验验证NeoOne新抗原的安全性和有效性基础上，北京新抗元生物已经和国内多家三甲肿瘤医院联合发起了新抗原肿瘤免疫临床试验。

最适合做新抗原开发的团队：跨学科集成能力挑战长技术链条

新抗原是一种融合了多组学大数据、肿瘤免疫学、生物信息学和AI等多种学科知识的新疗法，药物开发的技术链条长、环节多，因此对团队综合能力要求非常高。北京新抗元生物技术有限公司创始人周一鸣博士及期技术团队拥有丰富的跨学科研发经历以及业界经验，对肿瘤学、免疫学、生物大数据技术等各学科深入了解且全面通贯的掌握，是最有基础、最有能力应对上述挑战的团队。

新抗元生物创始人 周一鸣博士

周一鸣博士在生物信息学、基因组学、肿瘤学和免疫学等多个领域从事研发多年，读博期间师从中国工程院资深院士程京教授，攻读生物信息学，2005年出国后在哈佛医学院等多个著名医学中心工作和学习十年，2014年，回国担任博奥生物集团转化生物信息研究院院长兼首席生物医学信息官，并于2015年至2017年作为首席科学家主持完成了中国第一个“863”生物医学大数据课题。

留美期间，周一鸣博士曾在世界顶级的多发性骨髓瘤（免疫系统肿瘤）研究和治疗中心工作，深入研究了免疫与肿瘤间的关系。周一鸣博士也坦言这段经历为他创建新抗元生物起着决定性作用。学术界与工业界的双重背景加持下，大数据、免疫学、肿瘤学和生物信息学融汇于一身的周一鸣博士决定创业，加快新抗原技术开发进度，力争药物早日获得监管部门认证。

怀着攻克肿瘤的神圣使命感和共同目标，以及对新抗原技术发展前景和新抗元生物团队的认可，多位学界和制药界重量级人物也先后以合伙人或顾问的形式加盟北京新抗元生物，包括哈佛大学和清华大学医学院多位顶级教授、生物医药研发领域权威专家等。

失之毫厘则差之千里：最富竞争力的新抗原预测平台之一

2017年的两篇Nature文章报道了美国和德国的两项新抗原临床一期结果，激起了新抗原免疫治疗开发的热潮。短短两年多，新抗原肿瘤免疫治疗成为科研领域、制药产业、投资机构以及新兴药企最重要的主题和研发热点。在全球风起云涌开展新抗原临床试验研究的同时，新抗原药物开发的最大挑战也逐渐清晰。

新抗原技术链条的上游是基因测序，获得多组学大数据；中间是新抗原预测，对多组学大数据进行分析，筛选最优新抗原；下游是新抗原的合成和药物递送-- 直接皮下注射或者通过DC细胞负载等方式。其中，基因测序、多肽合成以及DC细胞负载等技术已经发展非常成熟，并在临床上应用多年，不是新抗原技术的瓶颈。

新抗原技术发展的最大挑战在于链条的中间环节，也是核心环节：新抗原预测。如前所述，准确的新抗原预测需要海量数据和计算：

1）首先从30亿碱基中准确找出各类突变位点；

2）计算突变位点的频率；

3）计算突变位点的表达量；

4）序列分析判定患者HLA等位基因型及其表达量（人类共有>1万种不同HLA等位基因）；

5）深度学习算法计算突变位点的多肽和HLA的亲和力；

6) AI算法综合评估每个突变位点的免疫原性。

学术界已经公开了多项新抗原预测的算法，但是这些算法大多数只关注整个新抗原预测中某一步或者其中几步，没有形成完整的流程。新抗元生物凭借自身深厚的生物信息学和AI技术底蕴，成功开发出全球最完备的新抗原设计平台 – NeoOne。NeoOne 已在肿瘤基因突变识别、HLA亲和力计算以及新抗原多肽优选等多个关键环节的核心算法上取得突破，奠定了新抗元生物的新抗原设计在国际竞争中的领先地位。值得强调的是，NeoOne 的核心算法全部自主开发，已获得10多个软件著作权和相关专利，避免了可能存在的国际知识产权纠纷。

动物实验是所有药物研发过程中的关键环节之一，对于新抗原的实践尤为重要。“我感到非常奇怪，大部分从事新抗原研发的企业（包括国际顶级创新药企）都没有足够重视动物实验”，周一鸣博士感慨道。新抗元生物非常重视动物实验，不仅仅因为动物实验可以提供药物安全性和药物有效性的证据，还是验证新抗原算法的最佳平台。业界目前大多通过EliSpot技术来验证新抗原设计结果。

“但是我们很早就意识到，EliSpot只能验证新抗原预测中的一项性能，即多肽是否可以被HLA递呈。至于多肽是否准确覆盖突变位点、多肽序列是否正确、它是否在肿瘤细胞中表达、能否引起T细胞的有效攻击等关键问题，都无法通过EliSpot验证。即使只验证多肽是否被递呈，EliSpot也有其天生缺陷，导致敏感性低。”因此新抗元生物一直将动物实验作为验证新抗原安全性、有效性，以及验证、迭代新抗原设计算法的最重要平台。迄今为止，新抗元生物完成了30多批（1000多只）小鼠实验，充分验证了新抗原的安全性和有效性，并多次帮助了NeoOne新抗原设计平台的改进和升级。

借助成熟的NeoOne 平台，在动物实验中获得安全性和有效性数据后，新抗元生物已和国内多家三甲医院展开合作，启动了针对多种实体瘤的临床试验。其中，在重庆市肿瘤医院开展的“个体化新抗原肿瘤多肽治疗基因组不稳定实体瘤的临床研究”正在招募患者，适应症包括，卵巢癌、乳腺癌、消化道癌症等。新抗元生物和首都医科大学宣武医院合作，获得北京市科委重大新药研发专项资助，即将展开针对晚期脑胶质瘤患者的临床试验。

肿瘤免疫新技术层出不穷，新抗元生物朔本正源

受益于在肿瘤免疫、基因组和生物信息等多个领域的长年研发积累，周一鸣博士具备跨学科融会贯通的洞见能力。正是这种洞见能力，帮助新抗元生物在初创之时选择了新抗原药物开发作为起步阶段的发展重点并形成了核心竞争力。

条条道路通罗马，新抗元生物选择了新抗原。“新抗原理论基础完备，理论上可以全癌种用药，是目前唯一可能可以攻克肿瘤的方法，所以我们选择了它。”无独有偶，全球顶级药企Genentech今年年初也明确表示“考察了处于临床或临床前期的3,300种不同的肿瘤免疫治疗药物，我们选择了新抗原这一种。”正可谓英雄所见略同。

“肿瘤免疫的本质很简单，就是一场杀伤性T细胞和肿瘤细胞之间的攻防战。”周一鸣博士介绍到，“人体中T细胞通过T细胞受体（TCR）特异地识别肿瘤细胞的新抗原（Neoantigen），精准地消灭肿瘤细胞。因此，为T细胞找到靶点，是所有肿瘤免疫疗法的基石。离开了新抗原的精准预测，无论是多肽疫苗、mRNA疫苗、DC疫苗还是T细胞治疗都失去了靶向，临床效果更无从谈起。这也是过去10几年肿瘤的细胞治疗临床进展缓慢的主要原因。”

即使理解并接受了新抗原是所有肿瘤免疫疗法基石的概念，新抗原设计的难度之高，也令绝大部分企业望而却步。“我们直面了这个困难。过去两年中，我们团队的所有成员逢山开路，遇水搭桥，攻克了新抗原设计和药物开发过程一个又一个困难。一路上很艰辛，也很令人兴奋。特别是当团队的伙伴们看到我们设计的新抗原在动物实验中显现越来越好的疗效后，坚信我们努力可以帮助人类在未来10年内逐步攻克肿瘤。

最近有不少研究报道可以通过质谱技术直接检测肿瘤细胞HLA递呈的新抗原，那么是不是就说明算法已经不再重要呢？“质谱方法检测HLA递呈多肽的技术还在持续研发过程中，还未成熟到可以直接应用于新抗原临床实践中。哈佛医学院Wu教授领导的团队2014就在 Immunity杂志报道质谱检测新抗原的技术，但是直到2018年她们团队发起的临床试验仍然采用了算法来预测HLA-新抗原亲和力的方法。

2018年发表在Nature Biotechnology的一篇文章，报道了他们通过质谱检测新抗原，然后通过检测到的数据，改进他们算法。目标仍然是改进算法。”为什么不直接应用质谱检测结果呢？周一鸣博士解释到，“质谱技术之所以还不能在临床上应用，主要是由于这项检测技术需要大体积的肿瘤组织块（1立方厘米以上），技术灵敏度低，结果的假阴性多。”

那么，新抗原设计完成后，还有很多路径选择，为什么新抗元生物选择了直接皮下注射多肽？“因为它是最简单的，最安全的，也是最有效的。”得益于肿瘤免疫领域的多年研发经验，周一鸣博士在研发启动之初就做出了选择。“我们并不排斥其它的技术途径，只是在目前我们认为多肽是最合适的途径。mRNA 是非常强大的药物平台，但是像Moderna管线中的mRNA药物一样，每一条新的mRNA序列都需要长时间优化，以保证在细胞稳定、高效表达蛋白。但由于新抗原的高度个性化本质，无法为每位患者的每条mRNA进行优化，导致这种技术在临床实施难度极大。

新抗原负载DC细胞疫苗方法的缺点在于体外Monocyte 转化产生的DC细胞递呈多肽和刺激产生T细胞的效率远远低于体内自然产生的DC细胞，这也许是国际上DC细胞负载新抗原的临床试验特别少的原因。T细胞可能是这几种方法中未来最有前途的方向，因为不但可以通过新抗原刺激制备针对肿瘤细胞的T细胞，还可以配合基因组编辑技术对T细胞进行修饰，帮助肿瘤特异的T细胞在体内增值、高效浸润肿瘤组织、避免免疫抑制等。当然，T细胞治疗也有它的很多问题。”最后，周一鸣博士补充到“这些只是我们目前的观点，我们并不排斥任何技术。新抗元生物已经和国内顶级的细胞治疗公司合作开发新抗原刺激的T细胞治疗新技术，未来也希望能有机会和更多国内外从事新抗原治疗的科研院所和药企展开深入合作，加快推进新抗原药物的临床进展，早日造福患者。”

说到细胞治疗，我们都知道 CAR-T 技术已经在B细胞白血病治疗中大获成功。CAR-T技术也被尝试应用到实体瘤中。那么新抗原或者新抗原刺激T细胞的治疗技术和CAR-T比较有什么优劣势？“新抗原刺激的T细胞治疗最明显的优势在于靶点的选择上。CAR-T治疗要求的细胞靶点必须是肿瘤细胞特异表达的膜蛋白。我们曾应用大数据技术，对1万多肿瘤患者的 >2万个基因的表达谱进行过筛选，没有找到如同CD19，CD20或BCMA这么优秀的靶点。这可能是CAR-T未来在实体瘤中应用的主要困难。而新抗原刺激的T细胞的靶点源于肿瘤细胞的突变，天然具备肿瘤细胞特异性，并且可以通过针对不同突变位点的多种新抗原刺激产生肿瘤特异的T细胞群，协同攻击消灭肿瘤细胞。”

未来方向：单细胞开路，新抗原、TCR-T、联合用药多头并进

透过国内外进展，和新抗元生物的动物和临床数据，我们已经看到新抗原攻克肿瘤的曙光。但是离完全控制肿瘤还有不少的路要走。比如对于HLA（抗原递呈蛋白）表达量低的肿瘤患者怎么治疗？对于肿瘤免疫微环境复杂的肿瘤患者怎么治疗？对于免疫力低下的晚期肿瘤患者怎么治疗？

面对这些问题，新抗元生物已经有了自己的方案和布局。单细胞技术前面开路，新抗原、TCR-T细胞治疗、联合用药等技术多头进攻。新抗元生物自成立之初就开始应用单细胞组学大数据研究肿瘤微环境，迄今已完成数百例不同肿瘤样本的单细胞组学数据分析，率先在单细胞水平虚拟重构了不同肿瘤的免疫微环境，为生物标记物筛选和联合用药方案设计提供坚实的技术平台。新抗元生物还建成了完全符合GMP标准的细胞实验室，配合自主研发 NeoTCR 平台，和我们的业界合作伙伴一起，研发新一代 Neo-T T细胞治疗方法和NK细胞治疗方法。

“一定没问题的，我们可以攻克肿瘤。”周一鸣博士信心满满。