利用健康大脑的经颅磁刺激识别能够预测中风后语言能力是否异常的大脑损伤区域

伦敦大学学院神经病学研究所（Instituteof Neurology, UCL）的DietgoL. Lorca-Puls等人在BRAIN期刊上发表的一项研究使用了经颅磁刺激仪（TMS）和未损伤的大脑来进行“功能定位”，并对中风后语言功能进行预测。该研究表示，他们的分类准确率比使用fMRI或者未使用“功能定位”的TMS刺激的方法的分类准确率更高。

Introduction

前人对正常人经颅磁刺激(TMS)的研究报道称，对在左前缘上回leftsupramarginal gyrus (SMG)或左额下回岛盖部 parsopercularis of the left inferior frontal gyrus(pOp)的经颅磁刺激可以瞬时影响大脑处理语音任务（两个单词是否听起来一样？）甚于处理语义任务（两个单词意思是否一样？），表现为响应时间显著减慢。因此本文假设：如果SMG与pOp脑区对语音任务非常重要，那么由于中风对该脑区造成的损伤也会使语音任务能力受到影响，除非其他脑区（如右侧该脑区）可以进行补偿。此外如果本文的研究发现中风患者的病变脑区中包含了在前人TMS和fMRI研究中负责语音任务的脑区，且患者也出现了语音任务的异常，那么利用TMS和fMRI识别病变脑区就可以预测中风患者的症状。

本文研究的TMS刺激区域，分别基于TMS的功能定位（Goughet al., 2005; Sliwinska et al., 2015）和以fMRI研究中峰值激活区域为中心的TMS位点（Hartwigsen等人，2010a，b）为ROI。这是因为基于TMS的功能定位显示对TMS最敏感的部位不一定对应于功能性MRI研究中的峰值激活位点。例如，Gough等对TMS功能定位的pOp位点坐标为（52,16,8），Devlin等对pOp激活峰值点坐标为（50,6,24），两点之间的欧几里德距离为19mm。此外，Sliwinska等对TMSSMG位点的功能定位坐标为（52,34,30），而Devlin等报道的SMG激活峰值坐标为（42，40，46），两点之间的欧几里德距离为20mm。相比之下，Hartwigsen等报道的没有用功能定位所得TMS位点（pOp:47,6,21，SMG:45,39,45）与Devlin等的fMRI研究中报道的几乎相同。

与前人研究研究相比，本文不仅通过使用功能定位的TMS研究中确定的SMG和/或pOp位点的中风损伤以及其损伤持续性是否会损害执行语音处理任务的能力，还研究了（i）语音任务是否比语义任务受到更严重的影响；（ii）利用不同位置的TMS位点解释语音处理能力受损的患者；（iii）当用不同位置TMS位点区分患者亚组时如何控制病变大小。

Methods

1. 被试

本文研究对象是288名左半球中风至少1年的右利手英语母语成人，并将其分为3组：

Sample1：154人，左半球中风发作时间1-5年，以研究对不同ROI的持续性损害是否与语音障碍有关;以及不同ROI的分类准确率。并将组1分为两个亚组，Sample1A（23人）为诊断为语音障碍的患者，Sample1B（32人）为大脑中病变区域与1A相近，但并没有语音障碍的患者，以研究不同ROIs的病变程度与语音障碍的联系。

Sample2：108人，与组1不同的是该组被试左半球中风发作时间均超过5年，用来验证组1确定的“病变区域-语音障碍”模式。

Sample3：42人，未达到组1筛选标准，与组2重复16人。

2. 任务设计

（1）CAT任务分类介绍：作为CAT评估的一部分，计算每位患者完成各项任务的总分，为了便于比较各项任务，CAT的标准化程序将这些原始分数转换为T分数。

CATnon-word reading task:给被试呈现五个无意义的单词（例如fask），一次一个，并伴随令被试朗读的指令。立即正确回答得2分;给出了不正确的回答得0分;自我纠正或延迟（>5秒）后给出正确答案得1分。T分数≤56为受损。

CATdigit span task：给被试播放一串数字，然后让其重复听到的内容。共六个渐进难度级，从两个数字开始到七个数字。总分数为成功重复的数字串的最大长度的位数乘以2。T分数≤50为受损。

CATwriting heard words task：给被试播放五个词（一次一个）令被试写。测试单词包括一个具体的单词“man”，不规则的单词“yacht”，抽象的单词“idea”，形态上复杂的词“undrinkable”，和编造的单词“blosh”。如果被试写下的单词位置正确那么每一个单词的1分。替换，遗漏和错位则该单词得0分。如果被试的答案中添加了一个或多个字母，则从总分中扣除一分。T分数≤57为受损。

CATvisual word-to-picture matching task：给被试展示四幅图片和一个单词，由被试选择与词义一致的图片。共测15组，此外用一组单词在最开始给被试练习。该任务的评分与non-wordreading task中使用的评分系统相同。T分数≤53为受损。

CATauditory word-to-picture matching task：给被试展示四幅图片并播放一个单词，由被试选择与词义一致的图片。共测15组，此外用一组单词在最开始给被试练习。该任务的评分与non-wordreading task中使用的评分系统相同。T分数≤51为受损。

CATsemantic associations task：给被试展示五幅图片。被试从其余四幅图像（例如手，袜子，球衣和灯塔）中选出与居中图像（例如手套）语义最相关的一幅。共测10组，此外用一组单词在最开始给被试练习。正确回答得1分，错误回答得0分。T分数≤47为受损。

（2）为了独立于语义处理能力来评估语音处理能力，从上述CAT的测试中选出对语义处理要求最低的语音处理任务：‘non-wordreading’，‘non-word repetition’，‘digitspan’。图1显示了Sample3中的42名患者在三组CAT测试以单独或组合形式的得分和在TMS测试中的得分的相关结果，其中与TMS语音任务最强相关的CAT测试为‘non-word reading’[r（40）=0.64]，和‘non-wordreading’与‘digit span’的组合[r（40）=0.62]。此外这两个测试得分与TMS语音测试的相关也强于与TMS语义测试的相关（z= 2.89，P= 0.004；z= 3.00，P= 0.003）。

图1六类CAT任务得分与TMS语音任务得分的相关

（3）本文的任务设计选择了‘non-wordreading’与‘digit span’的组合测试做后续的研究，这是为了（i）语音处理受损应该同时影响患者在CAT和TMS两个测试的结果;（ii）从非声学层面（例如视觉感知/正交处理水平）可能产生非字读数而不是数字跨度的损害。最后，为了评估语音处理障碍是否处于公开或隐蔽的语言生产水平，还会报告写作任务的结果，要求患者默写下他们听到的话（附图1）。

附图1任务设计

3. ROIs from prior TMS and functionalMRI studies

如图2A示黄色和浅蓝色小球，由TMS功能位点确定的ROI的MNI中心坐标为（半径为5mm，体积为0.5cm3的球）：SMG(-52, -34, 30)，pOp (-52,16,8)（Goughet al. 2005; Sliwinska et al. 2015）。ROI的半径选为5mm是由于TMS的预期空间分辨率被认为是5-10mm的数量级）（Brasil-Netoet al. 1992a，b; Wilson et al. 1993; Ravazzani et al.1996; Thielscher, Kammer et al.2002）。

如图2B示黄色和浅蓝色小球，基于fMRI研究确定的ROI中心点坐标为：SMG[(-57, -21, 39); (-42, -40, 46); (-54, -36, 40);平均值=(-51,-32,42)]，结果来自Booth et al. （2002），Devlinet al. （2003）和Seghieret al. （2004）。pOp [(-58, 5, 13); (-50, 6, 24); (-57, 9, 24); (-41, 3, 20); mean = (-52, 6,20)]来自McDermottet al.（2003），Devlinet al.（2003），Gitelmanet al.（2005）和Simardet al.（2013）。McDermott et al（2003）和Seghieret al.（2004）。使用tal2icbm将Talairach空间坐标转换为MNI空间（Lancasteret al. 2007）。

4. ROIs from data-driven analyses

为了研究脑区病变与否是否造成了语音能力的损伤，圈定了四类ROI：

（1）TMS-guidedregions：如图2A的蓝色和红色区域，基于Sample1中既在TMS位点SMG和pOp的ROI球处观察到病变，且患有语音障碍的被试的病灶重叠图（LOMs，附图2示例）。

（2）fMRI-guided regions：如图2C的蓝色和红色区域，与TMS-guided regions类似的确定方法，此外还包括了Sample1中在上述基于fMRI研究确定的平均MNI坐标为中心的ROI球处有病变的被试的LOMs。

（3）unguided-LOMregion：如图2B的紫色区域，来自Sample1A中23个患者（只有语音而没有语义障碍）的LOMs，该分析的目的是确定在患者常见的损伤脑区是否同样可以预测语音障碍。

（4）VLSMregion：如图2B的绿色区域，基于单变量VLSM分析（Bateset al. 2003; Rorden et al. 2007），Sample1A有语音但没有语义障碍的23名患者较Sample1B中不符合语音障碍标准的32例患者（样本1B）的病变频率显着更大的体素。

图2六类ROI脑区图

附图2Lesion overlap maps

5. 脑区是否受损的阈值分析

判定上述所有脑区的受损程度（100％至0％）。最后选出每个脑区在判定Sample1A，1B中是否存在语音能力障碍的受损程度。以受损程度为阈值作为正，负标签，计算分类准确度，灵敏度，特异性和比值比（Altman& Bland，1994a，b;Bland & Altman，2000;Glas et al. 2003）。最后确定的阈值为具有最高比值比的受损程度。

6. 其他分析

确定了六类脑区及其临界损伤阈值后，比较了各脑区的分类精度（使用比值比）。此外还比较了语音和语义测试中损伤的发生率和严重程度。行为学的统计分析由SPSSStatistics for Windows版本22.0（Armonk，NY：IBMCorp）完成。不同区域的预测值间的比较由R包“DTComPair”（Stockand Hielscher，2014）完成。

Results

1. 六类脑区的分类结果

六类脑区（TMS,fMRI, TMS-guided, fMRI-guided, unguided-LOM, VLSM）的损伤程度的最优阈值分别为：80 ％，80％，80％，90％，90％和70％（table1）。当ROI的损害程度大于等于该脑区对应的阈值时，定为“受损”。

对是否患有“语音障碍”的患者进行分类时，指的是non-wordreading和digitspan CAT任务得分均达到受损标准，参照上述CAT任务对应的T分数。语音障碍的严重程度是non-wordreading和digitspan CAT任务得分的平均T分数。

table1.每类ROI的分类准确率

n 代表每个分析对应的被试人数：55表示来自Samples1A，1B;154 表示所有Sample1的被试（中风后1-5年）;108表示所有Sample2的被试（中风后大于5年）。PPV/NPV表示对被试的正负预测值。

2. TMS-guided脑区受损对CATwriting heard words task的影响情况

正如作者预期的那样，TMS-guidedregions损伤对患者完成语音任务和完成有语音处理参与的默写任务均造成影响，然而non-wordreading和digitspan的结合任务总体得分远低于writingheard words任务的总体得分（table4, table5，得分越低受损程度越高），这可能是由于对单词语义的熟悉降低了被试对语音处理的要求。

3. TMS-guided脑区受损对语义任务的影响情况

更重要的是，TMS-guidedregions损伤的患者完成对语音要求高的任务比对语义要求高的任务表现更差（table4,table5）。且两种任务得分的差异显著大于那些TMS-guidedregions没有损伤的患者（损伤程度低于阈值）（table5）。这说明TMS-guidedregions里SMG或pOp区域损伤的患者在语义和语音处理能力的差异不仅仅是由于任务的难度差异，还受到区域损伤程度的影响。

Table.4Functional impairments after damage to the TMS-guided SMG or pOp regions

Table.5 Statistical analyses

4. SMG和pOp区域受损对患者能力影响的差异情况

在匹配病变大小后，比较了TMS-guidedregions内SMG区域受损（8人）和pOp区域受损（13人）的所有27个CAT子检测的得分（table3）。Bonferroni校正多次比较后，CAT得分异常的发生率或严重程度无统计学差异（附图3）。未经Bonferroni校正的结果显示，SMG损伤患者的non-wordrepetition任务得分（平均值= 43.8，SD= 7.2）低于pOp损伤患者[mean = 54.5，SD = 8.2; t（19）=3.039，P= 0.007]，此外其他任务没有统计学显着差异。

Table.3Summary of demographic and clinical data for each TMS-guided group

附图3The effect of lesion site on performance of 27 subtests from the CAT

Discussion

综上，以经颅磁刺激的功能定位点为中心的0.5cm3 ROI球，该区域受损患者中有语音障碍的有74％（40/54），该区域未受损患者中有语音障碍的有21%（21/100）。该ROI的分类准确率均优于以fMRI研究中语音处理任务激活的脑区为ROI，和以不使用功能定位的经颅磁刺激位点的激活位点为中心的脑区为ROI的分类准确率。通过重新定义个经颅磁刺激部位SGM和pOp脑区，包括在具有语音障碍的患者中始终受损的区域，在脑区损伤的患者中发现语音障碍的人数增加到85％（46/54），而脑区未损伤的患者的有语音障碍的则降低到15％（15/100）。即使在控制病变大小的影响之后，脑区损伤患者与无损伤患者在“经颅磁刺激指导”区域语音处理能力的差异仍然非常显着。此外类似的结果在Sample2的108例患者中得到验证：TMS-guided区域的分类精度优于（i）fMRI-guided;（ii）Unguided-LOM和（iii）VLSM。最后，与健康参与者的功能成像和经颅磁刺激的先前发现一致，对经颅磁刺激指导区域的损伤对处理语音任务的影响甚于处理语义任务。语音处理能力在中风后几年受损的观察表明，其他脑区域无法完全弥补经颅磁刺激引导区域对语言任务的贡献。更通俗地讲，本文研究的新型经颅磁刺激引导的lesion-deficitmapping方法可将对健康大脑的无创性刺激用于指导识别脑损伤持续影响行为能力的区域。

参考文献：Lorca-Puls D L, Gajardo-Vidal A, Seghier M L, et al. Usingtranscranial magnetic stimulation of the undamaged brain to identify lesionsites that predict language outcome after stroke[J]. Brain, 2017, 140(6):1729-1742.

原文链接：https://academic.oup.com/brain/article-abstract/140/6/1729/3739755

DOI: doi:10.1093/brain/awx087