Neurology:眼动对多发性硬化患者核间性眼肌麻痹的诊断及量化研究

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来自阿姆斯特丹大学医疗中心的NijBijvank等人在Neurology发文表示：经过标准化验证的红外眼动记录可对多发硬化患者(MS)的核间性眼肌麻痹（INO）进行客观诊断。研究人员采用标准化后的红外眼动记录评估210例MS患者和58例健康人群的朝向眼跳。视觉非共轭性指数（VDI）在该研究中被用于描述外展眼动和内收眼动的比例。VDI用于确定最大眼动速度，最大眼动加速度，最大眼动速度与眼动幅度的比例，眼跳轨迹下的曲线下面积（AUC）。通过操作特性曲线（ROC）比较健康群体和MS来计算几项VDI参数的诊断准确率。国家眼科研究所视觉功能问卷-25用于探讨伴有核间性眼肌麻痹MS患者与视觉因素有关的生活质量。结果发现15°水平朝向眼跳的VDI曲线下面积（AUC）最大。结合VDI的AUC和最大眼动速度/眼动幅度，发现34%的MS患者伴有核间性眼肌麻痹。相比不伴有核间性眼肌麻痹的患者组，伴有核间性眼肌麻痹的患者组反映存在更多的复视，以及更低水平的与视觉相关的整体生活质量。因而，该研究表明红外眼动记录可用于有效量化以及临床诊断MS患者的核间性眼肌麻痹症状。

前言：

核间性眼肌麻痹是多发性硬化患者中常见的眼球运动障碍的临床表现，患者的内收眼动相比外展眼动的速度要慢。核间性眼肌麻痹的病因是内侧纵束的髓鞘退行性变。内侧纵束连接脑干一侧的外展神经核团与脑干另一侧的眼动神经核团（关键词补充：近年来认为，支配眼球随意性水平时会支配同侧外展神经核，并通过MLF支配对侧动眼神经核，使同侧眼球外展及对侧眼球内收。若某侧MLF受损，可引起病侧的前核间性眼肌麻痹，表现为向健侧注视时，病灶侧眼球不能内收，但健侧眼球可以外展，而且辐辏运动也正常）。因此共轭水平眼跳依赖内侧纵束。在临床评估中，这一诊断容易被忽视，从而导致诊断金标准的缺乏。

红外眼动记录因其对核间性眼肌麻痹的诊断上具有非侵入性，客观性以及可量化的特点，近来开始受到广范应用。早期研究发现VDI可有效刻画核间性眼肌麻痹。然而，之前几项在MS患者群体中探讨VDI参数的相关研究均存在严重的缺陷，例如小样本，有偏向性地纳入伴有明显核间性眼肌麻痹症状的患者。并且目前没有研究系统地探讨并分析评估不同VDI参数及划分标准。

该研究拟基于客观，操作性定义来探讨MS患者核间性眼肌麻痹，并研究核间性眼肌麻痹对患者视觉功能以及视觉相关的生活质量的影响。

方法：

研究设计与患者群体

210例MS患者和58例健康对照均来自阿姆斯特丹大学医疗中心的一项队列研究。被试年龄均不小于18岁。所有MS患者均需要符合MS的临床及放射学诊断标准。患者排除标准：例如患有免疫缺陷综合征，过去6周内出现过疾病复发，怀孕，药物或酒精依赖史。健康被试通过广告的形式进行招募。

临床及眼动检查

疾病持续时间从首次出现MS症状时开始算起。扩展残疾功能状况量表（EDSS）分数通过相关专业人员进行评定获得。整体多发硬化严重性分数（MSSS）将使用疾病持续时间及EDSS分数进行计算，同时对伴视神经炎病史的MS进行视力评估。通过国家眼科研究所视觉功能问卷-25用于评估视觉相关的生活质量。此外，采用内部调查问卷评估与眼动障碍相关的问题。

红外眼动记录

采用EyeLink 1000 Plus眼动追踪仪记录眼动，数据的采样率为1000Hz。被试距离屏幕的距离为92cm，屏幕的分辨率为1024*768。通过支架对被试头部位置进行固定。EyeLink1000 Plus 的摄像装置距离支撑头部的支架距离为50-55cm，且位于屏幕下方（图1A）。实验在一间安静，光线微弱的房间中进行。采用内置程序对进行配准。该研究采用基于标准，验证过后的朝向眼跳任务，其中包括12次水平朝向眼跳。该任务要求被试将视线从屏幕中央移动到非中心区域，包括以随机顺序向左侧移动8°或15°，或者向右移动8°或15°。其中对注视点的注视时间在1-3.5秒。测量目标如图1B所示。图1D-G为眼动记录仪所记录到的MS患者眼跳实例。

眼动数据通过MATLAB进行自动，离线分析。为了保证数据质量，每个被试至少50%的离心眼跳符合要求。平均VDI值用于计算以下参数：最大眼动速度，最大眼动加速度，首次通过的幅度（FPA）。并且首次纳入2个新的VDI参数，即主要序列关系（最大运动速度/眼跳幅度，Pv/Am），以及水平眼跳轨迹的AUC,如图1C。DVI为外展眼动和内收眼动的比例。以往研究表明，DVI参数具有良好的可重复性。在该研究中，右向眼跳的DVI均值与左向眼跳的DVI均值分别进行分析。

图1红外眼动记录，图C-G图中红线为左眼，蓝线为右眼。

统计分析

由于缺乏对核间性眼肌麻痹的量化金标准，该研究计算出了一个划界分。通过观测者操作特性曲线（ROC）比较健康群体和MS患者来计算几项VDI参数的一系列临界分数。在特异性高于97.5%的范围的前提下比较个体参数的敏感性。基于最高的准确率，VDI阈限，或者组合版的一系列DVI阈限被用于探测核间性眼肌麻痹。接着MS病人组被划分为伴有和不伴有核间性眼肌麻痹两个组。最终，采用内收眼动延迟将伴有核间性眼肌麻痹的MS病人组划分为双侧，左侧以及右侧障碍类型。

先对数据进行正态检验。对MS患者组和健康对照，以及伴有和不伴有核间性眼肌麻痹MS患者组进行组间比较时，均采用独立样本t检验和非参检验。卡方检验用于分析分类数据。采用Logistic回归分析MS病人核间性眼肌麻痹与视觉相关生活质量差异的关系。在进行上述分析时，对可能的混淆变量如年龄，性别以及EDSS分数进行控制。

采用SPSS22.0进行统计分析，借助Venny2.1 对VDI参数进行比较分析。

核间性眼肌麻痹探测

原始数据中15°水平朝向眼跳的VDI曲线下面积（DVI AUC15）如图2A所示。健康被试DVIAUC15的均值为1.063，ROC分析结果表明当DVI AUC15的划界分取1.174时，诊断准确率最高。

采用ROC分析，并将划界分定为3个水平的诊断特异性（100%，99%，98%），发现对于基本所有参数，当特异性水平在98%时，诊断准确率最高，结果如表2所示。当特异性水平在98%时，DVI的一系列参数比较结果如图3所示。在同等特异性水平下，MS病人组在15°时高于阈限的VDI参数总数量要多于8°时眼跳条件下的VDI参数总数量。并且结果表明综合VDIPv/Am15和VDIAUC15两个指标进行预测时准确率最高。

核间性眼肌麻痹与MS患者特征

采用VDIAUC15和VDIPv/Am15指标将MS患者划分伴有和不伴有核间性眼肌麻痹MS患者组，如图2所示。伴有和不伴有核间性眼肌麻痹MS患者组的疾病特征差异如表1所示。相比不伴有核间性眼肌麻痹MS患者，伴有核间性眼肌麻痹MS患者的疾程更长，残疾功能状况更严重，多发硬化严重程度更高，高对比视力对比得分更低。

表1 健康人群与MS患者的人口学，临床特征

表2 基于不同特异性的ROC下，伴核间性眼肌麻痹MS患者的VDI划界分值

图2 DVI分布

核间性眼肌麻痹与视觉相关的问卷调差和生活质量评分

与眼动相关的问卷调查如表4A所示。与不伴有核间性眼肌麻痹MS患者相比，伴有核间性眼肌麻痹MS患者反映存在更多的复视，视力模糊，聚焦障碍。与眼动相关的生活质量如表4B所示。相比不伴有核间性眼肌麻痹MS患者，伴有核间性眼肌麻痹MS患者与视觉相关的生活质量评分显著减低。Logistic回归分析表明，核间性眼肌麻痹能有效预测视觉相关的生活质量。并且在对性别，病程以及EDSS分数控制后，结果仍然保持一致，结果如表3所示。

图3DVI参数显示图，A图表示为VDI15°眼跳，B图表示为VDI8°眼跳。其中黄色区域表示最大眼动速度，绿色区域表示最大眼动加速度，粉色区域最大眼动速度与眼动幅度的比例，紫色区域表示眼跳轨迹下的曲线下面积（AUC）。

图4 与眼动相关的问卷调查以及视觉相关的生活质量评分组间比较

表3 视觉相关的生活质量logistic回归分析

总结：DVI AUC15的划界分取1.17时，诊断准确率高。综合VDIPv/Am15和VDIAUC15两个指标进行预测时准确率最高。相比不伴有核间性眼肌麻痹的患者组，伴有核间性眼肌麻痹的患者组反映存在更多的复视，以及更低水平的与视觉相关的整体生活质量。红外眼动记录可作为多发硬化患者(MS)的核间性眼肌麻痹（INO）的有效诊断工具。

来自文末的小尾巴：多发性硬化的眼肌麻痹是不可忽视的临床表现，而该研究最大的亮点在于基于大样本和红外眼动的分析方法有针对性的诊断核间性眼肌麻痹，并取得了良好的预测效果。这种基于客观行为指标的诊断方法在今后的临床工作中会得到更大范围的应用。思影科技公司的眼动培训班，可提供相应的眼动数据处理课程，帮助临床工作者展开科研以及实际上的运用。详情请见文末链接。

原文：

Diagnosing and quantifying a common deficit in multiple sclerosis: Internuclear ophthalmoplegia

JAN Bijvank, LJ van Rijn, LJ Balk, HS Tan… - Neurology, 2019 - AAN Enterprises

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