新英格兰医学：EEG机器学习：急性脑损伤临床无反应患者脑激活的检测

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采用EEG可以检测到临床无反应患者对口头动作指令的EEG响应。但患者脑损伤后不久，对口头动作指令的行为反应与脑激活之间的分离的发生率和预后的重要性尚不清楚。哥伦比亚大学神经外科和纽约大学心理学系研究人员在New England Journalof Medicine发表文章研究该问题。该研究招募由于多种原因导致急性脑损伤、并且对口头指令无反应的患者（包括一些有能力定位疼痛刺激或追踪视觉刺激的患者）。对EEG进行机器学习分析，来检测口头动作指令（如要求“被试移动手部”）的脑激活。使用格拉斯哥预后量表（Glasgow Outcome Scale-Extended, GOS-E；水平越高，结果越好）评定12个月后的功能恢复。

结果发现，104名无反应患者中有16名患者在脑损伤4天后（中位数）检测到脑激活，其中8名脑激活患者和23名无脑激活的患者病情得到改善（即在出院前能听从指令）。12个月后，7名有脑激活患者和12名无脑激活患者具有4或高于4的GOS-E水平，这表明他们可以独立工作8小时。该研究表明15%急性脑损伤患者在对动作指令的行为反应与EEG脑激活之间存在分离。

方法：

患者：需要确定患者是否缺乏对口头指令进行行为反应的能力。研究保留所有处于昏迷、植物人状态或最低意识状态（即对视觉注视点、视觉追踪或对有害刺激定位无反应）的患者，包括任何类型的急性脑损伤、正在或即将接受EEG监测的患者。我们采用昏迷恢复量表（Coma Recovery Scale-Revised,CRS-R）评估患者是否存在最低意识状态，并且评估未接受深度镇静或神经肌肉阻滞的患者。

患者的排除标准包括：

18岁以下；由于急性脑损伤发生前存在意识障碍而入院；怀孕；急性脑损伤前存在耳聋，并且在筛选前进行了口头指令的临床恢复；不愿参加研究的患者或家庭。此外，招募10名健康对照组被试。收集被试人口学变量、住院期间的并发症、以及功能恢复数据。

研究程序：

日常神经学检查包括临床评估患者是否有能力根据口头指令进行行为反应（如：“伸出舌头”，“伸出右手的两根手指”，“摆动脚趾”）。临床检查包括在每次EEG评估前进行CRS-R测试，以便在记录时对患者临床意识状态进行分类。功能恢复采用GOS-E量表进行评估（数据是在患者脑损伤12个月后的结构化访谈中获得），采用二分法将此结果划分为4级，最高一级说明患者在没有帮助的情况下，最长可独立工作8小时。

在进行EEG和临床评估中，对所有患者进行评估，以确保没有其他并发症（癫痫、高血糖、低或高钠血症、肾或暴发性肝衰竭）。在日常神经学评估中，如果主治医师认为服用镇静剂的患者安全，就会中断或减少镇静剂的剂量，尽可能在这种镇静剂中断时，进行行为和EEG评估。为说明停止服用镇静剂不安全的情况，我们开发了一种研究镇静剂和镇痛药物对EEG响应影响的事后方法，通过收集评估时所服用药物的剂量以及每种药物在前两次消除半衰期内的累积剂量，探讨镇静剂和镇痛药物对EEG响应的影响。根据前两次半衰期连续滴注的累积剂量，将镇静剂归类为间断（例如单推）给药的“最小”剂量和“低”或“中等”剂量。

动作指令设置：在EEG记录过程中，交替呈现“保持打开和握住右手”和“停止打开和握住右手”提示。一共有6个blocks（其中3个要求患者移动右手，3个要求患者移动左手），每个block有8个连续试次（“保持打开……”和“停止打开……”）（Fig. 1A）。

EEG采集与处理：采用montage标准的21导-电极进行EEG检测。通过视觉观察和EEG技术人员每天两次的维护来检测EEG质量（运动伪迹、主要维护）。根据先验假设的频率范围，计算EEG功率谱，并用于训练机器学习算法（线性核的支持向量机 [SVM]），以区分听从“保持打开……”和“停止打开……”指令的EEG响应。

统计分析：采用接收者操作特征曲线下面积（AUCs）估计机器学习算法性能。为评估AUCs的显著性，进行单侧置换检验（随机置换500次“保持打开”和“停止打开”指令后，对分类器进行训练和评估）。当使用Benjamini–Hochberg FDR多重矫正后，AUC仍显著大于0.5，则认为脑激活与口头指令在时间上一致。所有EEG分析都使用MNE-Python工具包。分类变量用数字和百分比表示，并与Fisher检验或卡方检验进行比较。用中位数和四分位数范围或均值和标准差表示连续变量，并与Wilcoxon符号秩检验进行比较。所有检验都是双侧的（不包括应用于SVM的置换检验）。统计分析用R 3.4.1软件执行。

Fig. 1 动作指令设置和数据预处理。动作指令设置的每个block包含8个试次：“保持打开和握住右（左）手”、“停止打开或握住右（左）手”交替呈现

（A）。记录10s的EEG数据，并分为2s一段

（B）。因此，患者有480个分段（5段×2指导语×8试次×6 blocks），健康对照组有240个试次（5段×2指导语×8试次×3 blocks）。采用功率普密度分析方法获得4个频带上的EEG矩阵（delta [1-3Hz], theta [4-7Hz], alpha [8-13Hz], beta[14-30Hz]）

（C）。所提取的特征用于训练和测试支持向量机（Support Vector Machine, SVM）。使用接受者操作特征曲线下面积（AUC）评估SVM分类性能。

结果：

被试：共对401例急性脑损伤临床无反应患者进行筛查，104例患者符合纳入标准（Tab. 1, Fig. 2）。所有健康对照组在听从动作指令时，都具有EEG脑激活。我们从脑损伤6天后（中位数）的104例患者中（四分位数为3-10）获得240段EEG记录（每名患者的中位数为2，四分位数为1到3）。在所有240次EEG记录中，有126次（52%）在患者昏迷时获得，54次（22%）在植物人状态下获得，60次（25%）在最低意识状态下获得。

在104名患者中，16名患者（15%）至少有一次记录检测到认知-动作分离。在进入ICU 4天后（中位数为4，四分位数范围为2-5.3）检测到认知-动作分离。在这16名患者中，造成急性脑损伤的原因有：蛛网膜下出血（5），外伤性脑损伤（3），脑内出血（4），心脏停搏（2），神经类肉瘤病（1），安非他酮过量（1）（Tab. 2）。

16名患者中，8名患者（50%）的情况有所改善，并且能在出院前（第一次用EEG测量出认知-动作分离后第6天，四分位数范围为4.5-8.3）听从口头指令。另外2名患者（12%）在出院后病情有所改善。与之相比，26%没有认知-动作分离的患者（23名）在出院前就能听从指令（ICU天数的中位数为12，四分位数为9.5-19.5）。

Tab. 1 104名患者的人口学、行为学以及EEG特征。

Fig. 2 纳入以及后续操作。126名患者被排除，因为他们在纳入研究之前可以遵循命令，其中包括对命令做出反应动作的患者，或根据修订后的昏迷恢复量表(Coma Recovery Scale)可以定义为存在意识沟通的患者，Glasgow Outcome Scale水平范围从1到8，更高的水平表明更好的结果；4级表示在没有帮助的情况下，一天最多可以工作8小时。CMD表示认知运动分。

Tab. 2 根据认知-动作分离状态比较患者特征。

Fig. 3 健康对照组、具有认知-动作分离患者和无认知-动作分离患者的时间模式。Y轴表示基于EEG响应的解码预测，该图仅用于描述性目的；所呈现的平均解码预测曲线与用于诊断认知-动作分离的AUCs相关。

功能恢复：获得100名患者在急性脑损伤12个月后的GOS-E水平（4名患者由于信息丢失，被删除）。

7名具有认知-动作分离的患者（44%，7/16）以及12名无认知-动作分离的患者（14%，12/84）的GOS-E水平为4或更高。

6名具有认知-动作分离的患者（38%，6/16）以及12名无认知-动作分离的患者（60%，50/84）在12月内死亡。在死亡的6名认知-动作分离患者中，有4名由于生命维持疗法的停用（Tab. 2）。剔除28名接受生命维持治疗的患者后，认知-动作分离仍然可以预测出4或更高的GOS-E水平。

结论：

1）该研究采用EEG方法发现，15%临床无反应的急性脑损伤患者对口头动作指令有脑激活，即认知-动作分离。在该研究中，这种分离状态在外伤或脑出血患者中比在缺血性损伤患者中更为常见，但在其他急性脑损伤患者或使用轻度镇定剂的患者中也可检测到这种分离状态。

2）在某些情况下，EEG或fMRI可以反映反应迟钝患者对口头指令的反应。对口头指令有EEG响应的患者比没有这种模式的患者更容易恢复，这些患者可能具有更大的脑干、丘脑和皮质功能完整性以及这些结构之间的连接。

3）在急性脑损伤患者（患病率约为14%）的ICU早期可检测到认知-动作分离。使用诸如fMRI之类的方法来检测认知-动作分离可能导致比EEG更频繁的检测。

总结

总的来说，脑损伤早期，在15%无法听从动作指令的临床无反应ICU患者头皮上，记录到了口头动作指令的EEG脑激活。即认知-动作分离。

原文：

Claassen, J., Doyle, K., Matory, A., Couch,C., Burger, K. M., Velazquez, A., ... & Roh, D. (2019). Detection of BrainActivation in Unresponsive Patients with Acute Brain Injury. New England Journal of Medicine, 380(26), 2497-2505.

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