Data-Driven Accelerated Sampling (DA2) 增强采样方法用于快速搜索未知的蛋白质构象

蛋白质空间结构是体现其生物功能的基础，对于蛋白质构象的深入理解具有重要的意义。实验上通常使用X射线衍射、核磁共振（NMR）和冷冻电镜等手段来解析蛋白质的空间三维结构，但受到实验条件的限制，常常只有部分功能态的结构得到解析。分子模拟常被用于研究蛋白质构象的变化，对单一功能态的蛋白质构象可以给出较好的描述，但由于蛋白质高维度构象空间的复杂性及计算资源的限制，对于存在不同功能态的多构象问题则存在构象空间采样不足的问题，直接导致计算准确性和预测性的下降，从而极大限制了采用分子模拟手段研究蛋白质的能力。因此，发展增强采样的计算手段是研究蛋白质结构与功能的重要前提和必备工具，也是当前研究的热点问题。

近日，南京大学研究人员提出了一种新的增强采样方法——Data-Driven Accelerated Sampling (DA2)方法，其核心思想是利用正则模分析（Normal Mode Analysis，NMA）和主成分分析（Principle Component Analysis，PCA）的手段，从冗余的动力学轨迹中提取与蛋白结构变化最为相关的低频运动模式（图1）。[1]

图1. DA2方法构象搜索示意图

该方法的优势在于：

1）不需要事先指定反应坐标（Collective Variables, CVs）；

2）给定一个起始功能态，在不施加外力的情况下得到另一个功能态。

DA2的流程如图2所示：

图2. DA2增强采样方法流程图

1）基于起始结构X[0]，首先对其进行正则模（NMA）分析，同时基于该结构进行分子动力学模拟，从轨迹C[1]中挑出与X[0]->X[NMA]角度最小的结构X[1]作为下个循环的初始结构；

2）基于X[1]我们进行传统的分子动力学模拟，得到轨迹C[2]，使用PCA对C[1],C[2]两段轨迹同时进行低频运动模式的提取。为了尽可能地远离起始点， 在轨迹C[2]中挑选距离C[1]轨迹平均位置C[1']最远的结构作为下一循环的起始结构；

3）在随后的循环中重复步骤2）的方法，直到达到我们事先设定的循环次数为止。同时为了尽可能多地采样，需要平行跑多组动力学。

对于氮末端钙调蛋白（N-terminal Calmodulin，nCaM）体系，使用DA2方法与传统的分子动力学模拟相比，在速度和精度上都提高了至少两倍，同时使用DA2方法可以得到多种迁移路径（图3）。

图3. 利用DA2方法，可以基于nCaM给定的Open态（1CLL）搜索nCaM另外一个功能态（1CFD）

参考文献：

[1] Q. Zhu, Y. Yuan, J. Ma*, and H. Dong*, Adv. Theory and Simu., 2019, 2(4): 1800171.