BIB | 基于图采样GCN识别miRNA-疾病关联

作者 | 褚晏伊

今天给大家介绍上海交通大学魏冬青教授团队等人在Briefings in Bioinformatics上发表的一篇文章“MDA-GCNFTG: identifying miRNA-disease associations based on graph convolutional networks via graph sampling through the feature and topology graph”。该文章中，作者开发了一种新的基于图卷积神经网络的方法，用于miRNA和疾病的关联预测（MDA）。实验结果表明，该方法不仅可以有效的预测新的MDA，还可以预测新的miRNA和新的疾病。它的性能显著优于经典的机器学习算法和最新的MDA预测方法。

研究背景

miRNA通过靶向特定的mRNA和调节基因表达在各种生物学过程中起着至关重要的作用。许多研究证明，miRNA与人类复杂疾病的发展高度相关。因此，鉴定的miRNA和疾病之间的关联，不仅可以提高的疾病机制的认识，而且有助于疾病的预防，诊断和治疗。尽管鉴定MDA的实验方法具有很高的准确性，但它们非常耗时也非常昂贵。因此，开发识别MDA的计算方法是十分必要的。

网络科学是探索复杂生物系统的基础，它将生物分子作为节点，生物分子之间的相互作用作为边。图神经网络是探索生物网络的一种有前途的方法，在生物信息学应用中取得了令人满意的性能。据此，这项研究提出了一种MDA-GCNFTG方法用于MDA预测，并实现在六个不同的预测任务上。

预测任务

大多数现有的MDA预测方法都是在平衡数据上进行训练和测试的，它们将已知的MDA视为正样本，将未知的MDP视为负样本，然后对负样本采样使得正负样本的比例为1：1。值得注意的是，这种平衡数据的分布是不符合自然分布的。因此，尽管许多方法在这些平衡数据上都取得了良好的性能，但这并不意味着它们在实际任务上的高性能，因为测试集是不完整的。

另一方面，现有方法仅在训练和测试时考虑去预测新的MDA，尽管当前大多数方法会针对某些疾病进行案例研究，但仍不足以说明训练集中未出现的新miRNA和疾病的总体预测性能。

因此，该研究从上述两种视角出发，首次提出了关于MDA预测问题的六个实验任务：分别针对平衡和非平衡数据，预测新的MDP、新的miRNA和新的疾病。

特征构建

这项研究遵循了之前提出的大多数文章，采用了基于疾病语义相似性、miRNA功能相似性和GIP相似性的综合特征（图1）。

图1. 特征构建

算法概述

首先，定义特征拓扑图，该图以miRNA-疾病对（MDP）作为节点，以MDP是否为MDA作为节点标签。该图使用k-NN分类器构建边，对每个节点及其k个被正确分类的最近邻居之间添加边。k-NN算法能够充分地探索节点（即miRNA和疾病）特征和网络拓扑（即MDA），放大对分类起更大积极作用的信息，为MDA预测任务引入最有效的信息。作者使用MDP作为节点的原因有二：（1）类似的miRNA更可能关联相似的疾病，反之亦然。进一步的，相似的MDP往往具有相似的关联标签。因此，在此图上实施GCN算法将使相似的MDP节点得以聚类；（2）与异质图相比，同质图更易于训练。然后，在特征拓扑图上实现一种基于图采样的图卷积网络（GCN）算法。

由于传统的GCN方法通常会由于“邻居爆炸”现象而导致巨大的计算复杂度，很多工作都在探索如何通过层节点采样来降低训练成本。然而，这些方法仍面临着准确性、可扩展性和训练复杂性等方面的挑战。近年来，一些基于子图采样的方法被提出以解决上述问题。该研究对原始的特征拓扑图进行子图采样，并在每个子图上运行完整的GCN模型。为了确保子图保留在大多数原始边的同时，能够呈现出有意义的新的拓扑结构，该文章设计了基于边的采样策略，使得在同一子图中尽可能保留相互影响较大的节点。

图2. MDA-GCNFTG方法图

案例研究

该研究分别针对疾病和miRNA进行案例研究，这是首次在MDA预测领域进行了关于miRNA的案例研究。对于疾病，选择了肺肿瘤和乳腺肿瘤。对于miRNA，选择了与多种人类疾病相关的let-7 miRNA家族和hsa-mir-1。

该研究在两种类型的数据下，对案例研究的结果进行讨论：（1）该研究使用的2014年提出的HMDD v2.0数据库；（2）HMDD v3.2，miR2Disease和dbDEMC数据库的集成。实际上，数据（2）是基于数据（1）的更新和扩展。

表1列出了五个案例研究的结果和性能。显然，对综合数据进行的案例研究更令人信服，并且都显示出令人满意的结果，证明了所提出的MDA-GCNFTG方法能够预测未发现的针对新miRNA和新疾病的潜在MDA。两种数据上正样本数量和TP的差异也证实了这一观点，并反映出MDA-GCNFTG方法的性能在文章中被严重低估了。

表1. 案例研究。每个案例研究都是上述两种数据上执行的；Pos和Neg代表相应数据中正样本和负样本的数量；FP，FN和TP为预测结果的假阳性，假阴性和真阳性。Top n/m表示前m个新MDA中有n个被相应数据库确认是正确的。

参考资料

Yanyi Chu, Xuhong Wang, Qiuying Dai, Yanjing Wang, Qiankun Wang, Shaoliang Peng, Xiaoyong Wei, Jingfei Qiu, Dennis Russell Salahub, Yi Xiong, Dong-Qing Wei, MDA-GCNFTG: identifying miRNA-disease associations based on graph convolutional networks via graph sampling through the feature and topology graph, Briefings in Bioinformatics, 2021;, bbab165,

https://doi.org/10.1093/bib/bbab165