计算机辅助药物设计在神经退行性疾病中的应用进展

本期文章共2362字，阅读时间约6分钟

神经退行性疾病（NDs）包括阿尔茨海默症、帕金森、肌萎缩侧索硬化和亨廷顿等疾病都是不可治愈的，影响着全世界数百万人，新药的研发也是世界性难题。计算机辅助药物设计（CADD）可最大限度减少配体的筛选，降低新药研发成本、时间和精力。

本文为大家分享的文献是2021年发表在International Journal of Molecular Sciences杂志的《Advances in Applying Computer-Aided Drug Design for Neurodegenerative Diseases》，详细介绍了CADD技术，综述了CADD技术和其他分子对接技术在NDs中的应用进展，并讨论了这些工具的局限性。

01

前言

神经退行性疾病不可治愈，世界范围内痴呆症的发病率逐年上升。2020年，全球有5000多万例痴呆症患者，这个数字几乎每20年翻一番，到2030年达到8200万，到2050年达到1.52亿。欲开发出一款可满足临床治疗NDs的新药，需先了解该疾病的分子病理学，但目前临床上治疗NDs的方法是对症治疗，而不是改变潜在的病理。解决这种全球难题最有希望的方法之一是利用CADD开发新的治疗方法。

02

计算机辅助药物设计

药物发现是一个昂贵和耗时的过程，开发上市一个新药，需要10～15年，预计成本为8～20亿美元，CADD是指开发新药过程中应用了计算机建模。卡托普利、多佐胺、奥司他韦、阿利克仑、诺拉曲特等许多已获批准的药物均采用过CADD进行了优化，大量文献描述了CADD成功设计和发现先导物和药物。重要的是，CADD可参与药物开发的多个阶段：从靶点识别到靶点验证、从先导物发现到优化、以及临床前研究。因此，据估计，CADD可减少药物开发成本的50%。

图1 （A）CADD所涉及的主要步骤；（B）传统和CADD在时间和成本投资方面的比较

03

CADD研究神经退行性疾病新药进展

NDs包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和亨廷顿病（HD）。表1总结了这些疾病的分子靶点，以及利用CADD发现的药物例子。图2总结了这些疾病中神经退行性变的分子机制和潜在的药物靶点。

图2 AD、PD、ALS、HD的分子机制和药物靶点概述

04

CADD研发NDs新药局限性和进展分析

即使CADD在现代药物发现中的成功案例有很多，但也有其局限性，利用计算化学和理论化学在计算机中设计的分子通常成药性也较差，约有40%的候选药物可通过I期临床试验。此外，每种计算技术都依赖于预先确定的算法，这些算法也有自己的局限性。CADD的另一个局限性是，设计新药的工具都基于算法，这些算法的基础是简化的物理和化学，因此，需要不断更新以提高准确性，从而提高新药成功率。为了克服这些局限性和提高CADD的准确性，需定期更新和开发软件和相关算法，用实验数据验证，使用可靠的数据库（如PDB），并使用给出对接分数的算法，通过全面和完全回顾性的已发表文献来准确预测体外亲和力。例如，到2020年9月，剑桥结构数据集（CSD）获得了超过180万个条目，这可能有助于小分子结构建模的未来发展，帮助未来设计具有生物活性的药效团。

虽然已有许多治疗方法可以轻微改善NDs症状，但目前还没有治愈NDs的有效治疗方法，主要原因之一是血脑屏障降低了许多分子的成药性，即使计算机计算参数、体外和体内试验良好，其临床有效性也不能得到保证。

研发NDs药物的新方法包括全基因组关联研究、CRISPR-Cas9技术、高通量筛选、器官芯片技术、功能MRI技术和正电子发射断层扫描等，这些可能会为NDs带来新的药物靶点，也可能成为CADD 发展的方向。

由于无法治愈，NDs是医疗技术发展的主要挑战，在不久的将来，对NDs及其分子病理生理学的深入了解将为开发新的治疗方法提供更多的机会，这些都可以通过结合计算工具来实现。CADD可节省研发时间和经济成本，并降低了后续开发先导物的风险，对药物发现具有重大影响。

参考文献：Salman MM, Obaidi AZ, Kitchen P, et al. Advances in Applying Computer-Aided Drug Design for Neurodegenerative Diseases[J]. International Journal of Molecular Sciences Review, 2021, 22: 4688-4710.