Nature reviews Neurology：癫痫合并神经行为障碍：基于网络的精确分类
Nature reviews Neurology：癫痫合并神经行为障碍：基于网络的精确分类
认知和行为共病在儿童和成人癫痫中普遍存在，并对人类和经济造成巨大负担。在过去的一个世纪里，了解这些共病的病因和病程的经典方法是通过癫痫医学分类，包括其病因、病程、特征和综合征。尽管“病变模型”长期以来一直是该领域的组织范式，但对该模型的实质性挑战来自不同方面，包括神经影像学、神经病理学、神经心理学和网络科学。患者分层和表型研究的进展为癫痫的认知和行为共病提供了一种新的分类方法，这反映了其临床表现的异质性，并提出了精准医学的可能性。正如我们在本文中所讨论的，这些进展为发展修订病因学范式提供了信息，该范式包括复杂的神经生物学测量、基因组学、共病、多样性和逆境以及恢复力因素。我们描述了可改变的危险因素，可以指导癫痫的早期识别、治疗，最终预防认知和更广泛的神经行为共病，并提出了指导未来研究的路线图。本文发表Nature reviews Neurology杂志。
思影曾做过多期癫痫相关的脑影像文章解读，欢迎点击下文浏览：
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1.引言
癫痫是一个昂贵且复杂的国际公共卫生问题。除了反复发作外，癫痫还与认知、精神状态和社会适应行为异常有关，这些合并症被统称为癫痫的神经行为共病(方框1)。这些共病代表了巨大的生活负担，其病因和最有效的治疗方案仍在寻求。
方框1 | 癫痫的神经行为共病
- 认知
通过智力、学术技能、语言、视知觉-空间、记忆、执行、注意-工作记忆和感觉-运动功能等客观测试评估高级神经心理能力。
- 情绪-行为
通过标准化的患者或代理完成的问卷或结构化的精神病学访谈，评估行为、个性和精神状态的不同方面——包括对抑郁、焦虑和神经发育障碍(例如，自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍和特殊学习障碍)的评估。
- 社交-适应性
通过对日常能力(包括就业、独立生活、社交网络、婚姻状况和生活质量)的结构化评估审计，评估不同领域功能状态(如社会认知)中的社会适应表现。
本文为成人和儿童癫痫的神经行为共病提供了一个新的理论视角，包括新的分析方法、新的分类推导，以及对影响癫痫患者认知和行为的不同因素的考虑。从某些方面而言，这种方法与精准医学的概念是一致的，根据国际个性化医学联盟的说法，精准医学依赖于“个体表型和基因型(例如，分子图谱、医学成像、生活方式数据)的特征描述，以便在适当的时间为适当的人量身定制适当的治疗策略，和/或确定疾病的易感性或提供及时、有针对性的预防”。精准医学对许多医学专业产生了重大影响，包括神经学和重要的次级专业领域，如癫痫，但已最低限度地扩展到癫痫共病。
我们首先回顾了主导癫痫神经心理学和行为研究的经典范式，强调该范式的许多显著不一致。接下来，我们讨论一种新兴的分类法，它利用了癫痫神经行为共病的内在异质性。最后，我们提出了一个重新制定的范式，其中包括认知和行为表型的更广泛的重要病因。我们相信，这种新的分类方法将加快对癫痫个体患者的有效识别、干预和预防工作。我们的研究重点是广泛的局灶性(包括损伤性)和遗传性全身性癫痫的证据，我们不讨论与发育迟缓和明显异常的EEG相关的严重儿童癫痫，如West和Lennox-Gastaut综合征，这些在其他地方已经研究过了。
2.经典范式
癫痫可伴有广泛的神经心理学、行为和精神共病，超过100年来一直在进行研究，以更好地了解这些共病的病因及其整个生命周期过程。这些研究的一个主要焦点是认知和行为并发症与癫痫基本医学分类之间的联系，即与年轻、成熟和老年患者的病因、病程、特征和治疗相关的因素(图1)。
图1 癫痫神经行为共病的经典范例。外环描绘了长期以来被认为对癫痫神经行为共病的病因和病程产生直接和/或间接影响的五个主要因素(以及相关范例)。
癫痫对认知的影响，推动了许多对癫痫神经行为共病研究的经典范式。早期的研究确定了与癫痫相关的客观认知障碍，最初侧重于整体认知能力(即智力)，后来随着对人类认知及其评估的发展探索了特定的认知领域。癫痫患者在认知方面存在显著的异质性，这很快就变得很明显，促使人们努力识别认知功能障碍的临床相关性，如发病年龄和发作频率。这种方法最早的实证例子可以追溯到20世纪20年代，并一直持续到今天。自20世纪40年代以来，描述疾病相关因素和认知之间关系的努力已经反映在叙述性(narrative)综述、系统性(systematic)综述和荟萃分析(meta-analytic)综述中。与认知障碍风险增加相关的因素包括发作年龄更早、癫痫持续时间更长、癫痫发作控制较差、症状性癫痫、终生全身性癫痫和癫痫持续状态发作的次数、药物的数量和类型、EEG异常的频率和严重程度。然而，由于研究结果的可靠性和可重复性的差异，这些关系已经经历了持续的重新评估。
根据病因学和潜在的病理生理学对癫痫进行分类的努力在本研究中特别有影响。早期的尝试因对癫痫的不精确理解而受到限制，主要受临床理论的驱动(例如，“易感性”和“兴奋性”病因)，但随后通过EEG的应用以及国际癫痫联盟(International League Against Epilepsy, ILAE)的发展，推动了对癫痫患者的分类。神经心理学和行为学研究与这一分类的发展相平行，随后又努力将特定的认知异常与不同的癫痫综合征联系起来，从而恰当地称为“损伤(lesion)”或“定位(localization)”模式。这一模型为探索癫痫的神经心理学以及与局灶性、广泛性癫痫相关的行为并发症提供了重要的组织影响。颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy, TLE)的记忆障碍、额叶癫痫(frontal lobe epilepsy, FLE)的执行功能障碍、失神性癫痫(absence epilepsy)的注意力中断、Rolandic癫痫的语言方面的异常、枕叶癫痫的视觉、感觉和空间障碍，以及幼年肌阵挛性癫痫(juvenile myoclonic epilepsy, JME)的初级记忆和行为异常。
3.经典范式的挑战
经典范式面临的巨大挑战来自多个方面，包括认知、神经影像学、神经病理学和临床研究。这些研究表明，癫痫的神经行为共病比单纯通过病变部位可预测的癫痫更具有可变性和广泛性。Jokeit和Schacher以一种有预见性的观点认为，由于癫痫的分类是独立于神经心理学概念构建的，因此认知缺陷与癫痫类型和病因之间的具体联系可能代表例外而不是规则。此外，神经行为共病通常早于癫痫发作，这对经典的范式提出了额外的挑战。
3.1 认知研究
与癫痫相关的神经心理障碍并不总是遵循经典病变模型假设的边界。在患有颞叶或额叶癫痫的儿童和成人中，认知异常通常比病变部位的异常更广泛和普遍。这种类型的广泛性认知障碍也在儿童和成人的后脑区(枕叶和/或顶叶)局灶性癫痫中观察到。此外，Rolandic癫痫和遗传性全身性癫痫的荟萃分析报告了广泛的认知异常。
相反，在不同的癫痫综合征中，特定认知领域的异常已经被报道过。例如，在TLE、FLE、JME、失神癫痫和Rolandic癫痫中报道了执行功能障碍。同样，在失神癫痫、FLE、Rolandic癫痫和JME以及TLE中，即使癫痫发作发生在非优势半球，也有语言障碍报道。因此，在特定域的认知障碍和特定癫痫综合征之间的经验联系比经典模型预测的更为复杂。
直接的多综合征比较证明，在新发和已确定的癫痫中，认知异常有相当大的重叠。例如，在Rolandic癫痫、失神癫痫和FLE的儿童之间，在智力(54个综合征比较中只有2个不同)和记忆力(21个综合征比较中有2个不同)的测量上，几乎没有实质性差异。Nolan等人证明，患有不同癫痫综合征的儿童智力表现下降，其差异主要在于损伤的程度而不是类型。同样地，所有患有TLE、FLE或失神癫痫的个体的记忆表现都有所下降，同样是主要在程度上有所不同。
尽管TLE和FLE在临床上有明显区别，但由于广泛的额颞连接，这些综合征的认知模式可能是相似的。例如，在TLE中，执行功能障碍的存在——长期以来被认为是FLE的一个特征——被认为与额叶直接施加的神经生物学影响和/或通过更广泛的网络连接间接施加的影响有关。这些影响(方框2)已经通过代谢(18F-FDG-PET)、EEG、形态学(萎缩)、扩散加权成像、静息态和任务态功能MRI (functional MRI, fMRI)和功能连接分析中得到证实。类似地，精神病并发症，如TLE中的抑郁症，与同时发生的额叶代谢低下和额叶结构异常有关。
方框2 | 执行功能障碍和TLE网络变化
通过神经心理学评估，颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy, TLE)的执行功能障碍与额、额纹状体和中线顶叶网络异常有关。下面列出了支持这一观点的不同结果。
EEG
·发作间期额叶癫痫性放电率增加
代谢
·18F-FDG-PET低代谢一直延伸到前额叶
脑体积和扩散
·尾状核萎缩和额叶纹状体破坏
·前额皮质和丘脑萎缩
·额颞叶和丘脑额叶纤维束完整性降低
·颞外白质病理(胼胝体体积)
·额下纹状体纤维束的异常限制性谱成像
·癫痫发作侧同侧的叉状束异常
激活模式改变
·执行控制网络在任务激活的功能MRI (functional MRI, fMRI)上的激活不足
·默认模式网络的任务相关fMRI负激活减少
静息态连接改变
·执行控制和默认模式网络之间的功能连接减少
·静息态fMRI的额颞叶和丘脑额叶连接改变
我们并不是说所有试图将特定共病与病变模型的特定特征联系起来的尝试都失败了，因为有成功的报道，但是如上所述，也有非支持性和矛盾性的发现。复杂的方法学(如机器学习和其他高级分析)以及选择性的临床研究已被证明可以区分不同综合征(例如，FLE vs TLE或TLE vs Rolandic癫痫)和同一综合征的不同类型(例如，左右TLE)。这些技术可以提高综合征或病变方法的价值，但也容易出现不一致的结果，在它们可以在临床常规采用之前，需要对诊断准确性进行标准化测量。尽管有技术创新帮助改善综合征的识别，但癫痫综合征和临床发作特征内部和特征之间的认知和行为表现的基本异质性，仍然必须在任何竞争模型中加以考虑和纳入。在我们提出的分类中，病变只是理解个体患者认知共病的几个神经病理学因素之一。
3.2 神经病理学
组织病理学和神经影像学检查可以帮助识别异常，这些异常可能解释预料之外的特定于综合征的认知和行为发现。一项对26例TLE患者尸检的早期研究显示，多灶性异常影响海马(85%)、小脑(46%)、杏仁核(42%)、丘脑(34%)和皮层(23%)，只有3%的个体没有明显的病理学变化。最近的神经病理学研究发现，在局灶性癫痫患者的大脑中存在分布性皮层异常，以及神经退行性病变和蛋白病变。在对原发性全身性癫痫患者进行的为数不多的神经病理学研究中，部分研究报道了不同区域分布的微小发育不良。在相关的非人类灵长类动物(狒狒) JME模型中，患有自发性癫痫的未经治疗的动物总体上表现出皮质神经元数量减少，其中初级躯体感觉皮层和初级运动皮层减少最大，视觉区域减少最小。
3.3 神经影像
定量神经影像学研究也许能最清楚地解释为什么认知异常并不总是遵循经典的病变模型或遵循特定综合症的模式。经典病变模型的三条主要证据线是有问题的。
首先，影像学异常通常远远超出电生理异常的主要区域。TLE的分布式神经影像异常包括广泛的体积损失、皮质变薄、脑回和沟曲率以及总皮质表面积改变。在原发性全身性癫痫中，一项荟萃分析显示，广泛的皮层和皮层下体积损失扩展到丘脑皮层网络之外，而丘脑皮层网络被认为是原发性癫痫的诱发因素。同样，在对1122名健康对照者和1027名癫痫患者的荟萃分析中报告了白质微结构的分布异常。TLE和FLE的连合(commissural)、结合(association)和投射(projection)白质纤维的各向异性分数降低，平均扩散率增加，对全局性癫痫的影响较小。
第二，在常见的癫痫综合征中，越来越多的证据表明，结构异常更有可能是共享的，而不是特定于某一综合征的，这在通过荟萃分析增强神经成像和遗传学(Enhancing NeuroImaging and Genetics through Meta Analysis, ENIGMA-epilepsy)的项目中得到了反映，这是一个包括1727名健康对照者和2149名常见癫痫综合征患者的国际数据库。尽管存在一些典型综合征特异性的发现，如TLE的同侧海马体积减少，但所有患者组均显示出丘脑、海马和右侧苍白球体积减少，以及双侧侧脑室体积增加(图2a左)。此外，在所有癫痫综合征中均观察到广泛的皮层变薄，包括中央前区、中央旁区、边缘上区、楔前叶和楔部、左内嗅区和多个前额叶区域(图2a右)。除了左侧TLE患者的颞叶内侧异常外，综合征特异性的发现是罕见的。
图2 ENIGMA-Epilepsy中的皮层下、皮层和弥散表现。
a皮质下体积(左)和皮质厚度(右)异常在所有癫痫综合征中共享。
b 与对照组相比，所有癫痫患者组38个纤维束的白质显微结构差异。
在随后的ENIGMA-Epilepsy弥散MRI研究中，在38个联合(association)、连合(commissural)和投射(projection)纤维中有36个在所有癫痫综合征中观察到白质微结构改变。在所有患者组中，胼胝体、扣带回和外膜膝部和体部的各向异性分数减少和平均扩散率增加最大(图2b)。虽然不同癫痫综合征的改变的严重程度不同，且最显著的是近中叶TLE，但许多前中线纤维的双侧改变在组间是一致的。这些广泛的结构和微观结构改变模式，在癫痫综合征中共享，可以帮助解释认知损伤的分布性质和识别特定综合征损伤的可变能力。
最后，对大尺度和中尺度连接模式的分析表明，对照组和局灶性或全身性癫痫患者之间存在广泛的网络水平差异。这些分析包括从fMRI和单光子发射CT、18F-FDG-PET、头皮EEG和脑磁图、颅内EEG和皮层电图以及结构MRI得出的相关矩阵或协方差矩阵。连通性分析已被用于识别个体患者的癫痫网络，并在群体水平上识别疾病特异的异常连通性模式。常见的发现包括皮质-皮层下连接异常，假定的原发性癫痫网络内连接增加，以及更全面或多网络规模的下游网络功能障碍。癫痫综合征中广泛的下游网络异常已被报道，包括儿童局灶性癫痫、FLE、TLE、儿童缺失性癫痫和JME。综上所述，这些发现表明，癫痫可导致神经网络的破坏，并且这些网络远远超出了导致原发性癫痫发作的神经网络。
这项研究中出现的重要问题包括不同的影像学特征(或萎缩模式)如何导致癫痫认知障碍的发展，以及如果这些变化不是综合征特异性的，那么是什么因素导致这些变化。有证据表明，在耐药性癫痫患者中，早发癫痫破坏白质发育，特别是在晚期有髓鞘的额颞联合束中。由于皮质-皮质分离，这些长程神经束的微观结构损伤可能导致注意力和执行功能受损。在癫痫患者中，直接位于皮质下的短距离U形纤维的微观结构损伤也可能通过破坏相邻皮层区域之间的通信而导致认知障碍。此外，纵向研究表明，在局灶性癫痫综合征(如TLE)患者中，长病程可导致广泛的年龄加速下的皮质变薄，从而加剧整体认知、记忆和处理速度的损伤。
3.4 临床研究
在癫痫诊断时，儿童和成人都存在一系列认知和行为异常，这远远早于癫痫复发、心理社会后果或抗癫痫药物的潜在影响。此外，据报道，神经行为异常早在第一次被确认癫痫发作之前就发生了。癫痫发作时或发作前的这些神经行为共病与经典范式不一致(经典范式假设神经行为风险在疾病过程中累积)，它们强调有必要探索其他潜在的常见病因学途径，包括遗传病因学，如下所述。
4.从病变到网络
癫痫本质的基本观点已经从一个离散区域(即致痫区)的概念演变为一个神经网络(“局灶性癫痫”影响远超出该区域)。后一种观点得到了侵入性立体定向EEG和头皮EEG、结构MRI和fMRI连通性分析的证据支持。甚至致痫区的概念也可能是有缺陷的，因为一些患者在更广泛的癫痫网络中有几个节点能够独立产生癫痫。
癫痫领域的神经心理学研究也正在超越病变模型，更多地关注被破坏的网络。特别提倡的是在不受疾病分类限制或约束的癫痫综合征和/或整个癫痫综合征中寻找认知、行为和影像学表型——这一努力完全符合精准医学。然而，尽管癫痫的概念发生了变化，并且有相当多的证据对经典的病变模型提出了挑战，但这种模型很可能会持续下去，直到找到一个令人满意的替代范式，将矛盾和当代的发现相融合。
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5.走向新的模型和分类法
5.1 认知表型
最近的研究已经证明了表型方法对癫痫神经心理共病的效用(方框3)。迄今为止，已有17项分类学研究对客观或主观认知的表型及其相关的神经影像学相关性进行了表征。
方框3 | 癫痫患者神经行为状态的表型调查
在儿科和成人癫痫队列中进行的认知和行为表型调查范围如下所示。
认知表型
·颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy, TLE)的学术成就
·TLE患者的神经心理学和影像学状态
·额叶癫痫(frontal lobe epilepsy, FLE)的神经心理学状态
·局灶性癫痫儿童基于语言任务的功能MRI (functional MRI, fMRI) 的激活模式
·不同癫痫综合征患儿的神经心理状态
·父母评价的执行功能
行为表型
·抑郁症状
·发展轨迹
·家长报告儿童行为问题
·成人癫痫的精神病理学
·社会心理健康概况
·健康相关的生活质量
认知表型的图景。六项研究利用结构MRI、扩散MRI、激活fMRI (语言)、静息态fMRI和/或结构MRI、扩散MRI、静息态fMRI数据上的高级网络分析(如图论)，对已识别认知表型的神经成像相关性进行了表征。这些研究主要集中在患有TLE的成年人。除了TLE外，其他综合征组的认知表型特征已经进行了表征，尽管规模有限。在最近发作的局灶性或全身性癫痫儿童(8-18岁)中，确定了三种跨越不同癫痫综合征的认知表型：平均水平，与对照组相当；跨多个认知域的轻度损伤；以及所有认知域的严重注意障碍。在FLE成人中，有四种认知表型：完整的；广义的；单域(语言)受损；多域(语言和执行功能)受损。当药物治疗或手术治疗的药物相关癫痫儿童随访4-11年时，发现两个前瞻性认知表型组——平均认知(占样本的55%)和认知受损(45%)——在不考虑治疗干预的情况下具有不同的轨迹。
这些发现表明，传统的基于病变的认知和行为特征是不精确的，不能反映临床表现的实质性异质性。需要对一系列癫痫综合征进行进一步研究，以进一步探索基于表型的分析方法的可能性，从而为修订分类法提供信息。
跨研究的表型分布。在成年TLE患者中报告的认知表型中，有三种特别普遍(图3)：一个“完整”或轻微受损的亚组，与健康对照组大致相当；一个普遍受损的亚组，在所有管理的认知指标上得分异常；一个亚组(或偶尔也是两个亚组)表现出TLE的认知异常的预期模式，主要影响记忆、语言和/或执行功能(图3a)。如图3b所示，完整亚组中TLE患者的比例惊人地大，在调查中从27%到54%不等(中位数为43%)。这一患者组在癫痫文献中很少被讨论，并且在有药物抵抗性癫痫的患者中被认为是意料之外的。全身性认知障碍(局灶性癫痫的另一种意想不到的表型)的比例从9到29%(中位数21.1%)，其余个体表现出更多的局灶性认知模式，范围从24到54%(中位数30.6%)，包括执行功能和/或速度下降，记忆和/或语言障碍。许多临床和人口统计学变量与这些表型相关，尽管在结果中存在一些变异性。
图3 认知表型及其分布。
a癫痫连接组项目确定了颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy, TLE)患者的三种认知表型：完整或轻微受损，与健康对照组相当；全身损害，所有认知指标得分异常；局灶性损伤，主要影响记忆、语言和/或执行功能。
b TLE患者七项调查中认知表型的分布。
神经影像学与认知表型相关。认知表型与神经影像学异常的程度和分布之间的关系已经被发现。通常情况下，轻微受损表型组与对照组之间没有或只有很小的结构、扩散和静息态差异。然而，这些成像测量在一般损伤表型组和对照组之间观察到显著差异。总的来说，当检查基于弥散MRI、静息态fMRI或图像数据网络分析的网络指标时，神经成像的差异更加显著和一致。
认知表型的神经成像对传统的共病研究具有影响，在传统共病研究中，常见的方法是管理一个全面的认知域组，以检查与临床或成像指标(如连通性)相关的单一认知指标(如记忆)，而其他同时发生的认知障碍的影响却很少被关注。然而，当对纯记忆受损和混合记忆、语言表型的患者进行白质网络病理检查时，可以看出白质特征的明显差异(图4)，这强调了区分单域和多域损伤的重要性。导致多区域损伤的脑网络变化可能不是相加的，而可能是协同的。解决不同的网络病理模式如何导致多域损伤是必要的，这有助于理解任何一位患者所经历的全部认知负担。
图4 TLE离散认知表型的|扩散和网络结果。
a颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy, TLE)个体相对于健康对照组在认知表型中浅表白质(superficial white matter, SWM)分数各向异性和平均扩散率的差异。
b 健康对照组和每个认知表型的外侧裂区(红色部分)的局部效率差异。
对TLE整体和局部(颞叶)功能连接的检查表明，颞叶癫痫致痫区连接增强，与认知表型的分布无关。相反，全脑连通性指标——即聚类系数和富人俱乐部比例(rich club proportion)，是认知表型的预测指标。这些发现表明，致痫区域的局灶性超连通性导致了与认知表型最密切相关的更广泛的全脑网络紊乱。
颅内EEG提供了一种潜在的补充技术，用于研究认知表型和认知过程，特别是参与介导癫痫患者大规模神经网络的振荡，解决癫痫患者的认知充分性问题。TLE的记忆缺陷与病理性海马振荡活动有关，与大规模神经元同步性的改变有关。非损伤性癫痫的间歇性病理性高频振荡与刺激编码中断有关。这些观察方法与使用电生理刺激来识别病理网络或绘制认知功能地图的平行研究相结合，可以更好地理解导致不同认知表型的潜在神经生物学差异。需要进一步的研究来探索病理性电生理活动、静息态指标改变和癫痫认知网络中断之间的关系。
认知表型的方法。即使使用不同的方法进行评估，TLE的认知表型也相对稳定和可重复。经验驱动的方法，如无监督聚类分析，是最常见的方法。然而，诊断性神经心理学方法(即精算方法)也被使用，该方法根据认知领域的损伤模式(低于标准样本，差异超过1-2个标准差)来确定分组。最近对聚类分析和诊断方法进行了正面比较，得出了82.6%的一致性良好(κ= 0.716)，重要的是，两种方法都识别出了上述三种广泛的表型。这项研究证明了诊断方法的有效性，以表征临床背景下个体患者水平的受损表型模式——基于精准治疗方法的关键要求。
5.2 行为表型
方框3指出了对癫痫行为、发育和社会心理并发症的表型方法，支持了这一方法的广泛应用。
抑郁症状。在2016年的一项研究中，Rayner等人对患有局灶性癫痫的成人患者(n = 91)和对照组(n = 77)的9种抑郁症状进行了聚类分析。这项分析确定了三种表型和相关特征：一种“认知”抑郁表型(17%的癫痫参与者)，其特征是自我批判思维和伴有相关记忆缺陷的焦虑；“躯体性”抑郁表型(7%)，以植物性症状和快感缺乏为特征，与其他表型和对照组相比，焦虑更严重；非抑郁型癫痫(76%)。
发展轨迹。在2012年发表的一项研究中，Wilson等人对儿童期发作的TLE患者的前瞻性发展轨迹(包括操作性定义的学术成就、职业成就、同伴社交能力、关系状态和独立性)进行了研究(n = 54)。确定了三个集群轨迹：正常发展(52%的参与者)；改变并完成了一些但不是全部的发展任务(37%)；延迟和完成很少的发展任务(11%)。在一系列认知测试中，正常发育组的表现优于发育改变组和发育延迟组，另外的分析表明，这些表型与癫痫发作的慢性程度、认知状态、可手术治疗的癫痫、性别不相关。
儿童行为问题。使用儿童行为检查表对新发癫痫患儿(n = 183)和正常发育对照组(n = 107)进行评估，确定了三种行为表型：在所有行为问题量表上与对照组相当的“正常”组(67%的参与者)；在所有量表中得分异常的子集(22%)；和特定的非外化行为障碍组(11%)。表型与多种认知、家族、发育和神经成像(皮层厚度)因素相关。
成人的行为问题。在2021年发表的一项研究中，患有TLE的成人(n = 96)和健康对照组(n = 82)采用症状自评量表90 -修订版(Symptom Checklist 90-Revised, SCL-90-R)进行评估，并使用无监督机器学习技术识别潜在TLE组。作为一个组，TLE患者在所有9个SCL-90-R量表中均表现出显著高于对照组(更异常)的分数。然而，聚类分析确定了三个潜在组：与对照组相比，未受损且无量表升高(聚类1，42%的TLE患者)；与对照组相比，在几个SCL-90-R量表上表现为显著升高的轻到中度症状(聚类2，35%)；与对照组和其他TLE表型组相比，所有量表的症状显著升高(聚类3，23%)。研究发现，聚类成员与人口统计学(教育程度)、临床癫痫(感知癫痫发作严重程度和双颞叶癫痫发作)和神经心理状态(智力、记忆和执行功能)之间存在显著关联，但结构神经成像相关性很小。行为表型分组的并行有效性通过与精神疾病和生活质量变量的关联得到证实。
心理社会概况。为了研究心理社会概况，Josephson等人检查了462名癫痫患者报告的结果数据。聚类分析揭示了三个组，他们被认为有高(46%的参与者)，中等(33%)或低(21%)的心理健康水平。根据癫痫发作控制的程度、部分或全部收入补贴的需要、驾驶能力的丧失以及精神疾病的病史来区分这些群体。
与健康相关的生活质量。Sajobi等人对373名新诊断的癫痫儿童进行了为期2年的健康相关生活质量(health related quality of life, HRQoL)评估和跟踪。多轨迹模型描述了三个纵向HRQoL轨迹组：高HRQoL(44.7%的参与者)、中等HRQoL(37.0%)和低HRQoL(18.3%)。HRQoL轨迹的预测因子包括较轻的癫痫、认知和行为问题的消失、较低的父母抑郁得分、较好的家庭功能和较少的家庭需求。另外，对新发癫痫的年轻人(研究开始时是2 - 12岁)进行的纵向(2年)调查也同样确定了一个HRQoL轨迹，从稳定的、完整的、甚至更好的HRQoL个体到风险增加且HRQoL较差的个体。
总结。尽管广泛定义行为表型的尝试正在进展中，但与认知研究相比，需要更多的共病和依赖性测量方法，这使识别行为表型变得复杂。因此，我们还没有广泛的分类一致性或能力，以确定个别患者的表型状态。然而，与认知研究相比，这些研究在儿童和成人中代表不同的局灶性和全身性综合征方面更具包容性。
5.3 扩大风险和恢复力(resilience)因素的范围
经典范式的一个不幸的副作用是对癫痫认知和行为共病的潜在风险和恢复力因素认识不足。这种情况并非癫痫所特有：一项对精准医学文献趋势的文献计量分析显示，在2012年至2018年发表的5552篇文章中，大部分发表在医学专业期刊上(尤其是肿瘤学)的文章中，只有1.6%的文章在摘要和/或题目中涉及健康的社会和环境决定因素、健康差异或健康公平相关的术语。大多数文章使用了精准医学的定义，涉及量身定制、个性化或个性化治疗以及遗传学和/或生物学，只有不到三分之一的文章包括环境和生活方式。
一种精确的方法需要为癫痫的认知和行为风险及恢复力因素提供一个替代框架(图5)，更广泛地解决常见共病的病因，并进行潜在的治疗和预防工作。传统的风险，包括癫痫本身和神经成像异常，以及一直存在的关于药物效果的担忧，将仍然嵌入这个框架中。此外，结合与认知和行为有关的其他因素，如基因组、医疗、社会和生活方式因素，将提供更全面和更现代的方法。
图5 癫痫神经行为表型的下一代范式
基因组风险。确定癫痫神经行为共病的基因组风险和恢复力因素对精准医学方法至关重要。然而，尽管近年来与癫痫和相关神经疾病的发展相关的基因组研究已迅速发展，但对基因组因素在癫痫神经行为共病中的作用的研究仍处于起步阶段。迄今为止，大多数神经行为学研究都是在遗传性癫痫综合征中进行的，如结节性硬化综合征或Dravet综合征。在非综合征性特发性癫痫患者中，基因组对共病的贡献在很大程度上尚未被探索，可能有其自身的遗传原因或与癫痫共同的遗传风险因素。环境因素也可能具有重要作用，并与基因组因素相互作用，影响认知和行为表型。常见疾病的遗传倾向性模型假设许多遗传和环境因素的叠加效应导致个体疾病发展或紊乱，该模型也可能适用于常见的共病，包括记忆障碍和抑郁症。
一项研究癫痫患者未受影响的家庭成员(特别是兄弟姐妹或父母)的认知、行为和影像学异常的新兴文献，引起了人们对癫痫神经行为共病的潜在遗传贡献的兴趣。这些广泛的发现包括对TLE综合征患者亲属的皮层和皮层下结构的影响，包括海马和白质体积；JME患者亲属的认知、影像学和皮质兴奋性；Rolandic癫痫患者亲属的阅读问题、语音识别困难和认知障碍；以及癫痫儿童亲属的行为问题。
癫痫患者的认知和行为受到不同程度的影响，甚至在患有相同类型的癫痫和病理基质的患者中(例如，伴海马硬化的内侧颞叶癫痫)。基因组因素很可能解释这种变异性，或作为癫痫共病的关键调节剂，并可能为这些疾病治疗方法的未来发展提供重要的见解。迄今为止的研究(表1)主要集中在遗传变异上，并已确定与记忆障碍、执行功能障碍、工作记忆障碍、处理速度减慢、抑郁和焦虑等共病相关。表观基因组学、转录组学和蛋白质组学改变在癫痫共病中的潜在作用现在开始在人类中进行探索，我们最近发现在有记忆障碍和无记忆障碍的TLE患者之间差异表达的转录物超过1000个。这项研究发现，脑相关神经功能障碍和神经退行性疾病相关通路的基因过度表达，如载脂蛋白E (apolipoprotein E, APOE)、淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)、微管相关蛋白tau (microtubule associated protein tau, MAPT)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PINK1、线粒体(PINK1)。重要的是，一些microRNAs也有差异表达，并预测它们能靶向大量已识别的转录子，这表明这些上游过程可以作为TLE记忆障碍的生物标志物和潜在治疗靶点。
表1 与癫痫神经行为共病相关的遗传因素
尽管仍有许多工作要做，但通过对与单基因突变相关的癫痫综合征的研究，我们已经了解了许多癫痫共病相关的潜在遗传因素。此外，对癫痫和其他中枢神经系统疾病的动物研究和人类研究强调了基因组策略在阐明与这些疾病相关的常见共病的生物学基础方面的作用。我们相信，将这些方法纳入癫痫的神经心理学研究，对于理解观察到的表型变异性和发展精确的癫痫神经心理学医学方法是至关重要的。
社会和心理风险。众所周知，成人癫痫在较低(弱势)社会经济群体中更为普遍，且独立于社会漂流和其他已确定的危险因素，如头部损伤和中风。以人口为基础的调查表明，癫痫成人在年收入最低的家庭生活的可能性增加。这些人报告因健康问题遭受歧视的可能性是普通民众的7倍，遭遇家庭暴力和性虐待的可能性也更大。
尽管在成人和儿童癫痫患者中，劣势、食物不安全、人身安全降低和其他困难(包括耻辱和歧视)是众所周知并有记录在案的，但它们与神经行为共病的关系一直没有得到充分的研究，只有几份报告证明了它们与行为、认知和生活质量的相关性。在癫痫连接组项目中，反映劣势的变量，如父母教育程度低、父母失业增加和种族多样性增加，与认知表型及其潜在的生物学改变(例如，静息态fMRI异常)相关，这强调了更全面的方法的效用。这些危险因素也会产生临床后果。在美国少数民族中，使用手术等治疗癫痫的比例低得出奇——这一现象是由许多因素造成的，包括获得护理的机会、恐惧、教育、对医疗体系的不信任和医生偏见。此外，非西班牙裔黑人患者的癫痫死亡率高于非西班牙裔白人患者。无法获得专门的癫痫治疗导致癫痫发作控制较差，这可能会加剧相关问题，包括认知障碍、精神和行为共病以及生活质量差。
直接且易于获取的社区逆境标记可用于确定健康的社会决定因素。在美国，社区逆境指数是一种在特定地区内社会经济地位不利的指标，已经证明了对包括阿尔茨海默病在内的大脑疾病的适用性。阿尔茨海默病中的劣势已被证明与影像学异常(海马和皮层体积减少)和潜在的神经病理学有关。这种方法对癫痫也有帮助。
医疗风险。鉴于癫痫患者躯体共病的患病率和共发生率，人们对其与认知和行为表型的关系的兴趣有望增加。目前正在对癫痫共病和特定的代谢、血管、炎症、免疫和其他认知和行为风险进行直接描述。现有证据表明，许多医疗风险因素，包括肥胖、糖尿病和炎症标志物，在癫痫患者中过度表达，且与认知有关。其他重要因素，如动脉粥样硬化，在以人群为基础的癫痫研究中得到了广泛的记录，但还没有对癫痫患者的脑神经成像指标、行为和认知进行检查。
恢复力(resilience)和保留(reserve)。确定恢复力因素——特别是可改变的因素——对癫痫干预和预防工作至关重要。这些因素在其他领域也引起了强烈的兴趣，如衰老、临床前和临床神经退行性疾病，并且在癫痫中尤其相关，因为人们对癫痫中的大脑和认知老化过程越来越关注。在癫痫患者中记录的有问题的生活方式包括身体素质下降、活动和精神活动减少、吸烟和社交孤立。旨在改善癫痫患者健康和生活方式的干预措施尚未在临床实践中广泛实施。然而，情绪、记忆和执行功能的改善是在最初的运动干预试验中报道的，静息态功能连接的改变与认知改善有关。
迄今为止，在癫痫的其他研究领域中，恢复力因素被证明是重要的，但尚未进行广泛研究。然而，与更广泛的文献一致，更高的整体能力水平(智力)、双语水平和受教育年限对癫痫患者神经行为状态的保护作用已被报道。这些研究本质上都是横向的，需要一种因果模型方法来探索这些因素在塑造认知和行为表型方面的作用。如上所述，某些基因型与癫痫患者的认知功能有关(表1)。然而，癫痫共病的遗传研究尚处于起步阶段，要确定对认知和行为恢复力最重要的因素，仍有许多工作要做。
自我效能信念使人们更好地采用健康习惯和应对技能，这是治疗癫痫等慢性疾病所需的。在癫痫的背景下，自我管理的方法往往倾向于药物管理，而不是旨在改变更广泛的生活方式，从而改善整体健康。自我管理行为可以通过教育、有针对性的干预和社会心理治疗(例如认知行为治疗)等干预措施得到改善。然而，许多癫痫自我管理研究已经排除了有认知障碍的患者。此外，健康素养低下和抑郁症等共病精神疾病降低了自我管理干预的有效性。我们提倡的表型方法可以使自我管理训练适合于患者的认知功能水平和卫生保健素养，同时也解决情绪相关的问题，如抑郁和焦虑。重要的是，这一提议的方法可能有助于临床医生实施个体化的促进健康的生活方式行为，以解决与健康相关的风险因素(如高血压、肥胖和糖尿病，这些因素在癫痫患者中比例过高)。
6. 建议范式的应用和好处
通过将重点放在个体患者身上，提出的新范式(图5)具有直接的临床效用。根据经验或精算方法确定患者表型，将他们置于一个有临床意义的类别中。更广泛地考虑神经行为合并症的潜在危险因素可以改善患者的常规评估和病史记录。对预测不良表型成员的因素进行验证，将有助于更好地理解可修改和不可修改的治疗靶点，更重要的是，它们的相对预测能力将表明最可能产生临床影响的地方。更普遍地说，这种范式的应用将有助于更好地理解经典癫痫相关危险因素与非癫痫相关危险因素的相对预测能力。
表型与长期认知和行为结果的关系将提供有价值的预后信息，以指导对癫痫患者的及时干预。例如，可能与广泛性认知障碍表型相关的因素包括：长期癫痫(不可改变)、血管风险升高(可能改变)、未经治疗的抑郁和睡眠呼吸暂停(可改变)以及老化(不可改变)。了解这些危险因素组合如何在个体水平的表型中表现，有助于指导行为干预，并预测未来下降或改善的风险。然而，如前所述，这种方法的优势和局限性，值得在未来的临床和研究工作中仔细考虑。
总结：
本文提出了一种针对癫痫神经行为共病的“下一代”精准方法，该方法通过识别适用于个体患者的表型、相关因素、病程以及最终的潜在基因型来推进我们对癫痫行为共病的理解。这个修正后的模型整合了已确立的病因，但在很大程度上扩展了它们，为临床研究提供了新的方向，旨在改善患者护理和生活质量、加强生物标志物的发现，并启发可能的治疗策略(重点是可改变的生活方式因素)。