Nature neuroscience：神经脆弱性作为癫痫发作区脑电图标志物

全世界有超过1500万癫痫患者对药物没有反应。成功的手术治疗需要完全切除或切断癫痫发作区(SOZ)，即癫痫发作的脑区。然而，由于没有临床验证的SOZ生物标记物存在，手术成功率在30 - 70%之间。我们开发并回顾性验证了一种新的脑电图(EEG)标记物——神经脆弱性——在对91例患者的回顾性分析中，使用注释过的SOZ的神经脆弱性作为预测手术结果的指标。脆弱性预测了47例手术失败中的43例，总体预测准确率为76%，而临床医生的准确率为48%(成功结果)。在失败的结果中，我们确定了未得到治疗的脆弱区域。与作为SOZ标记的20种脑电图特征相比，脆弱性在预测能力和可解释性方面表现更好，这表明神经脆弱性可作为SOZ的脑电图生物标志物。本文发表在Nature neuroscience杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。

1. 介绍

全世界有1500多万癫痫患者，美国有100万患者患有耐药性癫痫(DRE)。DRE被定义为尽管进行了两次适当选择的抗癫痫药物试验，但癫痫持续发作。大约50%的DRE患者有局灶性DRE，在这里特定的大脑区域(s)，称为癫痫致痫区(EZ)，是启动癫痫发作的必要和充分的区域，其移除(或断开)导致癫痫完全消除。EZ包括临床识别的SOZ和早期传播区。与SOZ相关的大脑区域在癫痫发作期间显示出最早的电生理变化，通常先于临床癫痫发作。此外，在发作事件中出现最早的临床(符号学)表现时，就涉及到早期传播区。

定位SOZ还依赖于电极的精确放置，以覆盖EZ，以及识别颅内脑电图(iEEG)通道异常的能力，这些异常可能与眼睛识别的SOZ相关。但是，即使是最有经验的临床医生也面临挑战，因为癫痫基本上是一种网络疾病，目前的定位方法不能完全定义它。跨多个通道的异常连接可能构成一个更有效的SOZ标记。因此，定位是一种基于数据驱动的网络计算方法，人们提出了几种脑电算法来定位记录的SOZ。许多方法需要对每个脑电图通道(包括高频振荡(HFOs))的频谱功率进行研究，但这些方法并不考虑大脑的网络特性，因为它们独立地对待每个脑电图通道。其他人提出了基于图论的iEEG数据分析，但这些方法未能首先识别导致癫痫发作的内部网络属性。

我们提出了一种SOZ的脑电图标记物，我们称之为神经脆弱性(概念描述见图1，定量描述见图2)。为了创建脆弱性标记，我们首先根据观察到的iEEG信号建立了一个个性化的脑网络动态模型(图2，顶部行)。生成模型可以准确地重建患者的脑电图记录。然后计算神经脆弱性，衡量网络节点不平衡的程度；也就是说，网络上的小脉冲扰动可以触发癫痫发作(图1)。为了评估神经脆弱性作为SOZ的标志，我们进行了一项回顾性研究，使用了来自5个癫痫中心治疗的91名患者的iEEG数据。在研究人群中，所有DRE患者接受有创iEEG监测，随后进行手术切除或激光消融SOZ(44例成功，47例失败)。我们证明，在临床注释的SOZ中，成功(失败)结果的患者的电极接触中神经脆弱性较高(较低)。

2. 方法

数据采集

选取91例接受iEEG监测的DRE(耐药性癫痫)患者的iEEG数据，包括电皮质描记术(ECoG)或深度电极与立体脑电图(SEEG)。在这91例患者中，44例成功，47例失败。我们的临床医生团队根据手术结果、Engel分级和ILAE评分对患者进行分类。此外，我们根据患者的CC（clinical complexity临床复杂度）将患者分为：(1)病灶性，(2)颞局灶性，(3)颞外局灶性，(4)多灶性(图3)。被试患者情况如表1所示。包括每组成功、失败的人数和性别。注意，JHH没有保留这组患者的性别信息。

表1 每个临床中心的病人人数

预处理

每个数据集在60Hz(截止窗口为2Hz)下进行陷波滤波，并使用四阶巴特沃斯滤波器在0.5到Nyquist频率之间进行带通滤波。采用共同平均参考值来消除任何相关噪声。

总的来说，我们从iEEG数据中计算出20种不同的基线特征：6个频段功率，7个特征向量中心性(每个频段相干连通性矩阵1个，相关连通性矩阵1个)，7个网络度值(每个频段相干连通性矩阵1个，相关连通性矩阵1个)。

iEEG网络的神经脆弱性

当人们在发作间或发作前观察脑电图数据时，从每个通道记录的活动是嘈杂的，并徘徊在基线值附近。相反，当一个人在癫痫发作期间观察脑电图数据时，大脑活动的振幅增加。从动态系统的角度来看，iEEG网络已经从一个稳定的(未发作)网络切换到一个不稳定的(发作)网络。图2所示的iEEG网络之间唯一的区别是连接强度代表了几个通道之间的动态交互作用；也就是SOZ（癫痫发作区）。我们推测，在SOZ节点连接强度的微小变化，会导致大脑区域之间抑制和兴奋连接的不平衡。抑制减弱和/或兴奋增加；因此，如果SOZ受到干扰，就会发生过度兴奋，表现为癫痫发作。

图2 双节点网络中的神经脆弱性。为了建立对动态iEEG系统中神经脆弱性含义的定量直觉，我们构建了一个具有兴奋性(E)和抑制性(I)神经元群的双节点脑电图网络实例。xI(t)和xE(t)分别为I和E神经元群的脑电图活动。A是一个线性网络模型，它量化了每个群体如何随着时间的推移影响其他群体。Δ(即脆弱性)是添加到节点连接的更改量。节点的脆弱性被量化为引起癫痫样现象所需的最小变化量。

a，在没有扰动的情况下，一个稳定的网络会由于节点I的一个脉冲引起网络响应，导致一个瞬态恢复到基线。

b，添加一个微扰，但当对节点I施加一个脉冲时，网络仍然是稳定的，瞬态略大。

c，加入足够的扰动使网络变得不稳定；施加在节点I的脉冲会导致不快速返回基线的振荡活动。c中添加的Δ的大小为节点I的脆弱性。

为了从iEEG记录中计算脆弱性热图，我们首先构建了如上所述和方程(1)中所示的简单线性模型：

对于每个观测，x∈Rd，有维数d(通道数)，我们提出了一个具有n>d样本的最小二乘估计程序。我们选择n表示一个250ms的iEEG窗口。然后我们有如下的表示X (t)∈Rd×n−1:

下面的表达式为X(t + 1) ∈ Rd×n−1：

最小二乘现在会试图拟合一个线性算子a

动态系统的线性算子表示与Koopman算子理论和流体力学中的动态模式分解有关。我们利用可观测值(即x(t))本身，利用Koopman算子的有限维近似，试图在小时间窗内近似固有的非线性iEEG动力学。我们特别采用了10×10−5 L2范数正则化的最小二乘算法，以确保所识别的模型是稳定的。然后，我们将窗口滑动125ms，并在整个数据样本上重复这个过程，在时间上生成线性网络模型序列(如扩展图1所示)。我们系统地计算了每个电极连接所需的最小扰动，以产生参考文献中所述的整个网络的不稳定性。如式(5)所示，其中Δi为通道i的期望列扰动矩阵，λ = r∈C为单个特征值的期望扰动半径。

更具体地说，我们计算了一个结构扰动矩阵，使

其中每个Γi∈Rd是实际的列扰动向量。最脆弱的电极被假设与这些癫痫网络中的SOZ有关(如图4中turbo彩色图中的暗红色)。

扩展图1 所有候选SOZ（癫痫发作区）特征和统计分析的计算实验设置

(a) 从脑电图数据中计算出任何能产生时空热图的候选特征，然后由临床注释的SOZ集和补体SOZC(即非SOZ电极)进行分割，以计算出特征对临床医生假设的置信度统计量。这里FSOZ和FSOZC是各自集合中的特征值。fθ是依赖随机森林模型参数的函数，θ将FSOZ和FSOZC的统计量映射为一个置信统计量。

(b) 关于如何从单个脑电图数据中计算我们提出的脆弱性和基线特征的更详细示意图。

网络的图论分析-基线特征

我们使用皮尔森相关(式(7))计算了一个时域模型，使用相干(式(8))计算了一个频域模型。我们使用MNE-Python计算连接性矩阵。式中(i, j)为电极，Cov为协方差，σ为标准差，f为频带，G为交叉谱密度。这些连接模型试图捕捉时间或特定频带内的线性相关性，但不是数据的动态系统表示。对于每个基于网络的特征，使用2.5/0.5s的滑动窗口/步长，随着时间的推移产生一系列网络矩阵，最终形成三维阵列（电极*电极*时间）。

根据每个网络矩阵，计算了每个电极的特征向量中心性和网络跨时间的度特征。中心性描述了一个节点在图网络中的影响力。度是连接到一个特定节点的连接的加权和。

实验设计

我们测试了iEEG数据的神经脆弱性表征是否比其他提出的特征和临床医生更好地定位了SOZ（癫痫发作区）。

为了计算每个患者手术成功的概率，我们训练了一个非参数机器学习分类器，一个RF（随机森林）分类器输出手术成功的概率值。我们输入特征值在临床SOZ和SOZC(非SOZ电极)中的分布。我们考虑了一组超参数，然后在一个十折嵌套CV方案上进行评估。然后我们对最终的分类性能进行统计分析，以确定最稳健的特征。

病人汇总分析

首先，我们分析了SOZ和SOZC在神经脆弱性分布上的差异。我们将所有患者汇集在一起，根据手术结果进行分层，并使用单侧Mann-Whitney u检验比较神经脆弱性分布(扩展图3)。对于成功的结果来说，在SOZ中脆弱性较高的地方有一些平均影响，所以我们接下来看看每个患者癫痫发作的快照分布。有成功结果的患者在SOZ中有更高的神经脆弱性(扩展图4)。当汇集所有中心的患者时，也可以看到这种效应，其中神经脆弱性要么在癫痫发作前更高，要么在癫痫发作时就有显著差异(扩展图5)。接下来，我们进行了一个分类实验(图3)，以20个其他特征为基准，确定神经脆弱性表示在患者水平上的鲁棒性。

扩展图3 所有患者的脆弱性分布合并分析：失败(a)、未手术(b)和成功手术(c)数据集。每个患者的SOZ(蓝色条形的SOZ)和SOZC(橙色条形的' nsoz ')分布都是bootstrap抽样，然后使用单边Mann-Whitney U检验进行比较。

扩展图4 癫痫发作期患者特异性SOZ vs SOZC神经脆弱：患者特异性的SOZ与SOZC神经脆弱性在癫痫发作附近-图4中患者的红色SOZ与黑色SOZC信号：Patient_01(a)，Patient_26(b)，Patient_40(c)。对于每个患者，可以看到发作前5秒到发作前20%的发作情况。当患者获得成功的结果时，并非所有临床注释的SOZ中的电极都是EZ(癫痫致痫区)的一部分。

扩展图5 每个临床中心的合并患者SOZ vs . SOZC。

图3 实验范式：

a, DRE(耐药性癫痫)患者可能出现的不同癫痫病因的示意图。由于EZ(癫痫致痫区)没有生物标志物，也从未被直接观察到，导致癫痫发作的网络机制是复杂的。根据数据集中出现的定位困难程度，临床病例的复杂性排序为：病灶(1)、颞局灶(2)、颞外局灶(3)和多局灶(4)。这四种分类简化了可能的癫痫表现，但提供了一个广泛的分类简单到复杂的病例。

b，本实验设计示意图。下图：一个简化的类似工作流程，临床医生用来评估他们对建议的SOZ（癫痫发作区）定位的信心，从而进行手术。在有创性监测期间，临床医生从脑电图模式(例如，脉冲或节律性活动)识别SOZ。在可能的情况下，进行后续手术切除或激光消融，通常包括SOZ和不同程度的额外组织。术后，患者随访12个月以上，根据方法中“数据集收集”部分的定义，将患者分为成功或失败，得出Engel分类或ILAE评分。我们评估各种iEEG表示数据的时空的热图,创建一个临床带注释的SOZ，喂给RF分类器来计算成功概率。

非参数决策树分类器

为了确定iEEG数据的特征表示的值，我们提出了一个二分类问题，目标是确定特定患者的时空热图的手术结果(成功或失败)。决策树分类器的输出如下:

是我们试图估计的函数，它预测给定特征热图成功手术结果的概率。

3. 结果

在没有可用的生物标志物的情况下，临床医生通过神经成像、临床测试和脑电图记录的目视检查进行广泛的评估(图3)。当非侵入性测试不能确定时，患者接受颅内监测，iEEG电极被植入大脑。iEEG为临床医生提供高时间分辨率的数据，以直观地检测癫痫发作之间(发作间期)和发作期间(发作期)的异常活动，如尖峰和高频爆发。具体来说，临床医生试图识别参与SOZ和早期传播的电极。

我们使用脆弱性和20个其他基线特征分析了每个患者的iEEG数据，得出了每个特征的时空热图(过程见扩展数据图1)。

神经脆弱性描述

神经脆弱性是脑电图分析领域的一个范式转变。这个概念是基于这样一种猜想：局部癫痫发作是由一些脆弱的节点(即SOZ)引起的，这使得皮质癫痫网络处于不稳定的边缘。当人们在发作间或发作前观察脑电图数据时，从每个通道记录的活动似乎徘徊在基线值附近(图1，左)。如果网络是“平衡的”，那么它将暂时响应一个脉冲，但总是返回一个基线值(图2a,b)。相比之下，当一个人在癫痫发作期间观察脑电图数据时，当神经网络受到干扰时，大脑活动的振幅增加，振荡和扩散(图1，右)。这是“不平衡”网络无法返回基线值的结果(图2c)。从动态系统的角度来看，iEEG网络已经从一个稳定的(未发作)网络切换到一个不稳定的(发作)网络。

从生物学上讲，由于神经网络兴奋性和抑制性连接之间的干扰而导致的失衡可以通过多种机制发生，如谷氨酸升高、影响突触抑制的遗传障碍、GABA减少。神经网络中的这种不平衡可能会导致功能不稳定，某些节点的脉冲会导致癫痫复发。虽然iEEG不能区分兴奋性和抑制性神经元群，但在iEEG网络层面，神经脆弱性可以模拟导致网络处于不稳定边缘的不平衡概念。

为了证明脆弱性是如何从一个动态模型中计算出来的，我们考虑一个如图2所示的双节点网络。在图2a中，一个稳定的网络显示了激励和抑制是平衡的。当抑制节点受到脉冲刺激时，两个节点都短暂地作出反应，脑电图返回到基线(图2，底部一行)。在图2b中，抑制节点的连接在一个方向上受到轻微的扰动，使抑制节点的抑制性降低(见其与兴奋节点连接的变化)。现在，当抑制节点受到脉冲刺激时，每个节点的反应都有一个更大的瞬态反应但仍然会回到基线。最后，在图2c中，抑制节点的连接被进一步扰动，使抑制节点的抑制程度降低。当抑制节点受到脉冲刺激时，反应就会振荡，这表明神经网络变得不稳定了。我们推测，SOZ节点连接强度的微小变化会导致网络中节点之间连接的不平衡，从而导致易感癫痫发作。

为了检验我们的猜想，我们估计了一个带有A矩阵滑动窗口的线性时变模型，它描述了一个线性动态系统，如下所示: x(t+1)=Ax(t)。这是一个生成模型，表示iEEG通道之间在一个小时间窗口内的线性动态。每个A矩阵由数据通过最小二乘法估计。我们先前已经证明，这种线性近似是数据的一个有效模型。根据该模型，我们计算出最小二范数扰动矩阵。每个扰动矩阵的二范数表示该通道的神经脆弱性。

脆弱性突出了成功患者的临床SOZ

为了定性评估脆弱性在定位感兴趣电极方面的有效性，我们首先研究了不同结果和癫痫病因的患者的具体例子(图3)。我们使用脆弱性来分析和演示它如何为SOZ局部化提供附加信息。在图4中，我们展示了三名不同手术治疗、结果、恩格尔分级和临床复杂性(CC)的患者，以及他们的脆弱性热图和相应的原始iEEG数据。

图4 脆弱性热图和相应的成功或失败患者的原始脑电图

临床的SOZ有很高的脆弱性，甚至在癫痫发作之前，这是不可见的原始脑电图数据。患者1的热图也捕捉到癫痫发作活动的传播。这个病人手术成功，所以我们可以假设切除的组织可能包含癫痫区域；也就是说，很可能是临床医生正确地定位了EZ（癫痫致痫区）。在查看图4b(上)的原始脑电图数据时，患者1的脑电图特征在癫痫发作前后很容易看到。我们看到发病时发生在临床医生标注为SOZ的电极上的高频和同步的峰值活动，这与发病时最脆弱的电极相对应。此外，脆弱性热图捕捉到了发作(ATT和AD电极)和发作的早期扩散(PD电极)。此外，ATT1(颞叶前区)在癫痫发作前的整个时期都表现出高度脆弱性(图4)。头皮脑电图或无创神经成像均未识别该区域。

结果失败患者SOZ外区域的脆弱性

在图4中，第26和第40例患者均显示出在临床标注的SOZ(或切除区域)之外的高脆弱性区域，且均在手术后癫痫复发。从癫痫发作开始，两名患者的许多电极都表现出临床相关的脑电图特征，如尖峰和快波活动。在原始脑电图数据中，可以看到同步的尖峰和尖峰波，但最终癫痫区域没有被成功切除。第26例和第40例患者的脑电图数据视觉分析不足，最终导致定位不足和手术结果失败。

第26例患者在右侧前颞叶区域进行了切除术，临床医生在该区域确定了SOZ。然而，ABT(前基底颞叶)、PBT(后基底颞叶)和RTG29-39(中颞叶)电极与临床SOZ相比高度脆弱，但未被注释为SOZ（癫痫发作区）。在图4b所示的原始脑电图数据中，这些电极是否属于SOZ的一部分并不明显。根据这些热图，可以假设脆弱区域是SOZ的一部分，可能是切除的候选区域。

在预测结果方面，脆弱性优于其他特征

为了检验神经脆弱性和基线特征作为SOZ标记的有效性，我们通过SOZ接触集和其余部分(我们称之为SOZ补体)进行分层，研究了每个特征预测患者手术结果的能力。结果成功的患者与结果失败的患者相比，SOZ的神经脆弱性明显高于SOZC (非SOZ电极)。与患者26和40相比，患者1在SOZ有更高的神经脆弱性。所有这些患者的神经脆弱性要么在癫痫发作前更高，要么在癫痫发作时显著增加。为了在单个受试者水平上评估这一点，我们针对每个特征训练了一个结构化随机森林(RF)模型，该模型采用基于临床注释的SOZ的分区时空热图，并生成成功的概率，这是临床假设的置信度得分。我们通过对模型输出应用一个阈值，并计算一个特征曲线(ROC)曲线，在一个保留数据集上测试每个特征的模型。ROC曲线描绘了真阳性率与假阳性率以及曲线下面积(AUC)，即该特征的预测能力。我们还计算了每个特征的精确度(PR)或阳性预测值(PPV)，即预测成功或“阳性”结果中真正阳性(实际成功手术)的比例。此外，我们还计算了阴性预测值(NPV)。一个特征的AUC、PPV或NPV越大，它就越具有预测性，因此作为SOZ的iEEG标记更有效。

由于每个患者的植入涉及不同数量的电极，我们将SOZ和SOZC电极的每个特征的分布总结为随时间的分位数统计。作为RF模型的输入，我们计算每个患者和每个特征的SOZ和SOZC集随时间的分位数统计，并将其输入到机器学习RF模型中。RF模型之所以有吸引力，是因为它们是非参数的、可解释的(它们是一组执行共识过程的决策树)，并且能够比其他模型(如逻辑回归)更好地处理高维数据。作为训练RF模型的输出，每个热图都被映射到结果将成功的概率。通过10折CV对每个特征调整RF模型，从而对同一组患者的神经脆弱性形成统一的基准。与神经脆弱性类似，所有基准特征都以热图的形式计算。高频频带特征包括一些人认为的HFOs（高频振荡）(即90-300Hz)。

在AUC(衡量辨别能力)方面，神经脆弱性表现最好(图5a)。与前三种主要的基线功能相比，神经脆弱性比beta频段(15-30 Hz)功率高出13%以上。脆弱性beta频段的AUC最高。从ROC和PR曲线中，我们观察到脆弱性与其他20个特征表征相比，对于相同的假阳性率具有更高的敏感性(扩展图6)。在PR(测量PPV)方面，神经脆弱性也表现最好(图5b)。

扩展图6 使用不同特征的分类模型的比较

(a) 将随机森林模型应用于时空热图以预测手术结果而获得的ROC曲线。与下一个最佳特征表示(即beta频带)相比，AUC相对改善了7.2%。

(b) 表明脆弱性的平均PR曲线优于前3个特征，至少平均精度为0.04。

(c) 一个成对的估计图，显示同一测试集的患者在AUC上是如何不同的，这取决于它是使用脆弱性还是使用beta特征热图表示。

(d)校准曲线，显示实际成功手术结果在y轴上的比例与平均CS输出在x轴上的比例。

图5 AUC和平均精度性能：

a，区别图(通过AUC测量)显示了基准特征表示与神经脆弱性实现的特征表示的相对性能。

b，一个相似的平均PR曲线显示了所有特征相对于脆弱性的相对PPV。平均精度是类似于PR曲线的AUC。

c，对所有特征的成功(S)和失败(F)结果分布之间的科恩D效应大小测量的总结。

d，通过单侧Mann-Whitney U-test计算成功与失败结果的效应量差异对应的P值。

当我们比较模型预测的手术结果之间的成功概率时，我们观察到神经脆弱性将成功和失败的结果分离得最多。除了具有良好的分辨力外，我们还计算了模型的校准情况；也就是说，成功概率值反映了患者群体中真实的风险层次。我们量化了在保留测试集上的成功概率分布的良好校准，并发现在神经脆弱性上训练的RF模型产生了良好校准的预测。而神经脆弱性与临床变量的相关如图6所示。

图6 由临床协变量分层的患者神经脆弱性：

a，用CC（临床复杂度）分层的每个患者成功概率值的分布。病灶性(1)或颞叶(2)癫痫患者的分布相似，因为他们通常是“较容易”治疗的患者，而颞外(3)或多灶性(4)癫痫患者的总体概率较低，因为他们是“较难”治疗的患者。

b，按恩格尔分类分层的每个患者的概率值分布。由于脆弱性AUC较高，预计Engel 1级别预测成功的概率较高，而Engel 2-4级预测成功的概率较低。然而，从Engel2到4成功概率的相对下降趋势表明，在这些Engel类别的临床SOZ中，神经脆弱性不同程度地存在，这表明它与失败结果的潜在严重程度相关。Engel4级的预期成功概率是最低的。

c，另一个衡量手术结果的指标ILAE评分也有类似的分布，1分认为成功，2-6分认为失败。在这里，ILAE 2-5呈下降趋势，其中ILAE 6的平均预测成功率最低。

我们还分析了与癫痫严重程度相关的成功概率，由患者的CC（临床复杂度）测量，这是一种疾病的病因分类。CC是由病人的癫痫发作类型决定的，而不是手术后癫痫发作的严重程度。CC是术前确定的一个因素，我们认为它与失败率相关。CC越高，定位越困难，因此手术后癫痫复发的可能性越大。在图6a中，我们观察到CC1和CC2(分别为病灶和颞叶)特征的患者成功概率分布相似，而CC3和CC4特征的患者成功概率分布明显较低。具有颞外(CC3)或多灶(CC4)特征的患者由于定位困难，成功率往往较低；因此，对这些SOZ定位的神经脆弱性置信度应该很低。

区分SOZ和SOZC的神经脆弱性(即红色区域)的最高值对正确分类的贡献最大(扩展图7)。总的来说，神经脆弱性与任何单一频带都不相关(扩展图8)。我们还展示了脆弱性热图是如何在所有基线特征中最具可解释性的。在比较成功和失败患者的SOZ和SOZC的对比时，神经脆弱性差异最大，而β功率难以区分。最后，我们检验了基于性别、利手性、发病年龄和手术年龄的模型预测；这些参数没有相关差异(扩展图10)。

扩展图7 使用置换法估算的相关脆弱性热图的特征重要性

扩展图8 神经脆弱性vs频率功率值：神经脆弱性与频率功率值-患者01、患者26和患者40的delta、theta、alpha、beta、gamma和高gamma频段的脆弱性与频率功率值。每个点代表从一个病人一个随机选择的窗口和电极频谱功率和神经脆弱性值。从数据中看不到或计算不出显著的相关性。每个频谱特征和脆弱性按照方法中的描述进行归一化。

扩展图10 神经脆弱性与非癫痫临床协变量的相关性

4 结论

我们证明神经脆弱性，一种基于网络动态系统的iEEG表征，是高度可解释的SOZ iEEG生物标志物的有力候选。我们将神经脆弱性与其他20种常见特征进行了比较，使用的数据来自5个治疗中心的91名患者。在使用射频模型的最佳可能参数来计算临床注释的SOZ的置信度(即成功概率)时，对同一组患者采用统一方式提出iEEG特征，神经脆弱表现最好的有AUC，PR（精确度）和可解释性。

神经脆弱可能对理解在干预期间(例如，药物或电刺激)潜在的大脑网络动态变化有更广泛的影响。脆弱性分析可用于评估特定药物试验对特定病理群体的疗效，其中不仅包括癫痫，还包括其他神经系统疾病，如阿尔茨海默病或痴呆症等。通常，目前识别许多神经系统疾病治疗成功的最佳标准是纯粹的临床，但临床反应不是立即的。在认识适当的药物和适当的治疗剂量方面的延误是非常有害的。计算方法如脆弱性测量给药前后的脑电图可以为药物反应提供额外的标准。这种定量测量可以立即指导治疗医生进行正确的治疗，而不会延误和不必要的药物试验。此外，如果可以从无创测试或永久性植入设备中准确获得神经脆弱性，那么网络当前的脆弱性可以作为患者当前临床状态的替代标记。因此，脆弱性的变化可以作为药物剂量随时间变化而发生的改善或复发的代理。