science文献精读-铜死亡

细胞死亡是细胞生命现象的终结，对机体的生存、发展有着重要的作用。坏死 (necrosis) 和凋亡 (apoptosis) 是最常见的两种细胞死亡形式。随着细胞凋亡研究的不断深入，越来越多的现象已经无法用凋亡来解释。近些年，研究者陆续发现了其他细胞死亡方式，如细胞自噬 (autophagy)、坏死性凋亡 (necroptosis)、细胞焦亡 (pyroptosis)、铁死亡 (ferroptosis)等。其中，铁死亡成为近年来的研究热点，是铁依赖性的、非细胞凋亡性的细胞死亡形式，以脂质活性氧 (ROS) 堆积为特点。

从细菌、真菌到植物和动物，铜都是生命的基本元素。在人类体内，它与酶结合，帮助血凝块、激素成熟和细胞处理能量。但是过多的铜会杀死细胞。正常情况下，细胞通过主动的内环境平衡机制来调节细胞内铜的含量，保持在一个相对极低水平，以防止过量的铜积累而导致细胞损伤。然而，铜离子载体诱导的细胞毒性机制仍不清楚。

铜死亡

2022年3月17日，来自美国哈佛大学和麻省理工学院布罗德研究所的TODD R. GOLUB团队在Science期刊上发表了题为"Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins"的研究性论文，最近的science重磅发现新型死亡---“铜死亡”（cuproptosis）。

这篇文章定义的铜死亡到底是什么？简单来说，研究人员发现了一种不同于已知的细胞死亡的新机制：铜死亡是通过铜与三羧酸(TCA)循环的脂酰化成分直接结合而发生的，这导致脂酰化蛋白质聚集和随后的铁硫簇蛋白质丢失，从而导致蛋白质毒性应激并最终导致细胞死亡。

摘要

铜是所有生物必不可少的辅助因子，但如果浓度超过由进化保守的体内平衡机制维持的阈值，它就会变成有毒的。然而，过量的铜是如何诱导细胞死亡的还不清楚。在这里，我们在人类细胞中展示了依赖铜的、受调节的细胞死亡与已知的死亡机制不同，它依赖于线粒体呼吸。我们表明，铜依赖死亡是通过铜与三羧酸(TCA)循环的脂化成分直接结合而发生的。这将导致脂化蛋白的聚集和铁硫簇蛋白的丢失，从而导致蛋白质毒性应激并最终导致细胞死亡。这些发现可能解释了古代对铜稳态机制的需求。

研究背景

铜作为必需酶的辅助因子的需求已在整个动物界得到认可，从细菌到人体细胞。然而，通过跨浓度梯度起作用的主动稳态机制将细胞内铜浓度保持在非常低的水平，以防止对细胞有害的游离细胞内铜的积累。尽管其他必需金属（如铁）的毒性机制已得到充分确立，但铜诱导的细胞毒性机制仍不清楚。铜离子载体是与铜结合的小分子，可将铜运送到细胞中，因此是研究铜毒性的有用工具。多条证据表明铜离子载体诱导细胞死亡的机制涉及细胞内铜的积累，而不是小分子伴侣本身的影响。结合铜的多种结构不同的小分子在数百个细胞系中共享杀伤谱。结构功能关系实验表明，消除这些化合物的铜结合能力的修饰会导致细胞杀伤力丧失，而铜螯合消除了化合物的细胞毒性。

目前尚未出现关于铜诱导毒性机制的清晰图景，相互矛盾的报道表明诱导细胞凋亡、不依赖半胱天冬酶的细胞死亡、活性氧产生，或抑制泛素-蛋白酶体系统。铜结合分子作为细胞死亡诱导剂的跨界功效表明它们靶向进化上保守的细胞机制，但这些机制尚未阐明。

研究结果

Figure 1. 铜离子载体诱导一种独特形式的受调节的细胞死亡

图1. 铜离子载体诱导的细胞死亡是非凋亡、非铁死亡和非坏死性凋亡

Figure 2. 线粒体呼吸调节铜离子载体诱导的细胞死亡

图2. 线粒体呼吸调节铜离子载体诱导的细胞死亡

Figure 3. FDX1和蛋白质脂酰化是铜离子载体诱导细胞死亡的关键调节因子

图3. FDX1和硫辛酸基因是铜离子载体诱导的细胞死亡的关键介质

Figure 4. FDX1是蛋白质脂酰化的上游调节因子

图4. FDX1是蛋白质脂酰化的上游调节因子

Figure 5. 铜直接结合并诱导脂酰化 DLAT 的寡聚化

图5. 铜直接结合并诱导脂酰化 DLAT 的寡聚化

Figure 6. 化学和遗传诱导的铜依赖性细胞死亡的共同机制

图6. 化学和遗传诱导的铜依赖性细胞死亡的共同机制

结 论

本文主要得出以下结论：

1. 本研究揭示了一种新的细胞死亡机制——铜死亡，证明铜诱导的细胞死亡是由一种古老的机制介导的：蛋白质脂酰化。

2. 铜死亡是通过铜与TCA循环的脂酰化成分直接结合而发生的，这导致脂酰化蛋白质聚集，以及铁硫簇蛋白质丢失，从而导致蛋白质毒性应激并最终导致细胞死亡。

3. FDX1是蛋白质脂酰化的上游调节因子，FDX1和蛋白质脂酰化是铜死亡的关键调节因子。

这些发现可以解释细胞对古老的铜稳态机制的需求。在铜稳态遗传性疾病（Wilson’s disease和Menke’s disease）的情况下，铜螯合是一种有效的治疗形式。然而，在癌症中，铜毒性的利用不太成功。

参考文献：

[1] Tsvetkov, Peter, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science(2022): 1254-1261.

[2] Oliveri, V. Biomedical applications of copper ionophores. Coordination Chemistry Reviews(2020): 213474.