​港中文大学团队开发具有叶酸磁导靶向微型机器人，用于癌症治疗！

大数据文摘授权转载自机器人大讲堂

一提到叶酸，很多人都把它与“怀孕”、“准妈妈”联系在一起，万万没想到，叶酸还能被引入微型机器人，成为“叶酸磁导靶向微机器人”！

微型机器人药物运输

使用微型机器人进行药物运输是实现靶向给药的一种策略。磁导靶向给药系统是一种将药物分子、干细胞或基因等载体与磁性物质结合的方法，通过磁场控制载体在体内的分布，以实现药物靶向运输。这种方法具有良好的靶向性和耐受性，高度安全且操作方便。

然而，这种方法仍存在一个问题：虽然靶向运输可以将药物输送到病变部位，但药物进入细胞的过程主要依赖于自由扩散，导致速度和浓度受到限制。这会影响治疗效果，因为只有当药物深入细胞内部时，才能发挥最佳治疗效果。

为了提高微型机器人药物运输能力，来自香港中文大学深圳市人工智能与机器人研究院的团队开发了一种叶酸靶向磁性微机器人系统，研究人员利用甲基丙烯酰化明胶（GelMA）的水凝胶网络和磁性金属-有机框架（MOF）的多孔隙结构装载了足够的抗癌药物阿霉素和叶酸，使磁导航靶向机器人可以顺利通过磁场导航聚集在病变部位周围。

磁导靶向机器人

二者复合而成的磁性微机器人具有生物相容性好，体内循环时间长、磁响应灵敏度高、性质稳定等特点。该研究以论文的形式发表在北京理工大学主办的Cyborg and Bionic Systems上，题为《Magnetic Microrobots with Folate Targeting for Drug Delivery》。

论文地址：

https://spj.science.org/doi/10.34133/cbsystems.0019

能自动降解的磁导靶向微机器人

目前，磁导靶向机器人可以通过外部能量(如磁场、光场、超声波、化学反应和电场等)无线驱动。在众多的驱动能源中，磁场具有良好的生物安全性、较深的组织穿透性和较大的控制范围。

磁导靶向机器人的驱动方式

为了确保生物医学应用的安全性，磁导靶向机器人最好能在使用后自动降解，以减少对人体的副作用。为此，可以采用可降解材料来设计这种机器人。目前，由于其三维网络和高孔隙结构，甲基丙烯酰化明胶（GelMA）具有很高的药物装载能力。然而，仅仅具备高装载能力还不够，机器人还需要足够的动力。磁性金属有机框架的优良磁导性能为这种机器人提供强大的驱动力。

靶向治疗引路者——叶酸

为了提高细胞对药物的吸收，研究人员在磁导靶向微机器人中加入了一种常用的肿瘤靶向分子——叶酸。叶酸是一种生物亲和力高的小分子配体，可以特异性地识别叶酸受体。癌细胞表面的叶酸受体还原酶能够使得搭载叶酸的磁导靶向微机器人进入细胞内部，从而让药物成功进入细胞质，从而增强治疗效果。可以说，叶酸在这里起到了一个引路人的作用，使药物能够最大限度地发挥其治疗作用。

首先，研究人员利用双光子光刻技术制备了磁导靶向机器人的微结构，这种机器人的体长为140 μm，螺旋直径仅为50 μm。接着，他们将打印好的磁导靶向机器人微结构浸泡在负载有叶酸的磁性MOF纳米粒子的溶液中，实现机器人的组装。然后，将其浸泡在含有治疗药物（如阿霉素）的水溶液中，成功地将靶向药物“装载”到机器人上。

在正式使用之前，研究人员还测试了机器人药物释放的能力，验证了药物可以成功释放，从而确保治疗效果。

搭载了叶酸的磁导靶向微机器人在癌症治疗中的应用示意

研究团队考虑到癌细胞周围环境通常呈弱酸性，因此在酸性环境下测试了药物的释放能力。结果显示，在37 ℃ 恒温条件下，阿霉素的释放量在最初的96小时内逐渐增加，然后释放速度开始放缓。这些结果表明，磁导靶向微机器人具备一定程度的药物运和释放能力。

ABF-阿霉素在37 °C和 pH 5.3下的药物释放曲线

癌细胞克星——叶酸磁导靶向微机器人

研究人员制作了Y形微通道结构，目的是通过磁场控制搭载叶酸的磁导靶向机器人到达目标区域，以发挥其抗癌作用。为了评估叶酸磁导靶向微机器人的抗癌效果，他们使用MTT法检测了治疗药物对人乳腺癌细胞（MCF-7）的细胞毒性，并用活/死癌细胞染色图像呈现了直观的抗癌结果。在相同的实验条件和培养时间下，搭载叶酸的磁导靶向微机器人处理的癌细胞存活率（7%）明显低于不含叶酸的对照组（存活率为22%）。研究人员指出，这符合他们的设计目标，即通过叶酸搭载的磁导靶向微机器人能更有效地将靶向药物输送到细胞内部。这使得药物对肿瘤细胞具有更强的抑制作用，从而提高治疗效果。

两种磁导靶向微机器人的抗癌性能对比

活/死癌细胞染色图像

运动性能及实时抗癌作用评估

此外，运动能力是评价磁导靶向微机器人的一个重要指标。研究团队首先测试了机器人在20 mT下的游动能力。结果显示，磁导靶向微机器人的运动速度先增加后减少，在6 Hz的频率下达到最大值。在含有癌细胞的培养皿中，研究人员展示了磁导靶向微机器人的运动能力。在20 mT、2 Hz的磁场参数控制下，磁导靶向微机器人可以灵活地到达癌细胞间的狭小空间，实现精准定位。

磁导靶向微机器人的游动轨迹

这种磁导靶向微机器人的灵活运动能力确实令人印象深刻，那么它携带的药物能否立即发挥抗癌效果呢？为了证实抗癌作用的即时性，研究人员制备了Y形微通道并在其中进行了抗癌演示实验，首先将1000个乳腺癌细胞分别注入到微通道的1号孔和2号孔中。经过一段时间的培养后，利用磁场(20mT，6 Hz)将10个搭载叶酸的磁导靶向微机器人引导至1号孔，同时将没有机器人的2号孔作为对照组。接着，通过活/死细胞染色实验，研究人员观察了磁导靶向微机器人对人乳腺癌细胞的抑制效果，并用荧光显微镜记录了荧光图像。

Y形微通道制作示意图

在进行实验24小时后，研究人员发现在Y形微通道的1号孔，搭载叶酸的磁导靶向微机器人周围有许多死亡细胞（死亡后的细胞会收缩并变圆），而2号孔的癌细胞（未经磁导靶向微机器人处理）正常生长。活/死细胞染色结果也显示，1号孔磁导靶向微机器人周围的死细胞密度显著高于2号孔。

Y形微通道中活/死细胞的荧光图像

结语

总之，这项研究展示了研究团队开发的磁导靶向微机器人在磁场驱动下能够在微通道和细胞环境中实现定向运动。此外，在Y形微通道中的应用实验证实了搭载叶酸的磁导靶向微机器人具有显著的靶向抗癌效果。结果显示，含叶酸的微机器人对癌细胞的抑制率可达93%，而不含叶酸的微机器人抑制率仅为78%。引入叶酸不仅为磁导靶向机器人提供了一种提高药物运输能力的有效方法，还使得这种机器人具有更大的搭载容量、更强的靶向性和更高的抑制能力等优点，在临床肿瘤治疗中具有广阔的应用前景。

然而，在真实的生理环境中，如何扩展磁导靶向机器人的功能，例如识别、捕获和在生理环境中将单个细胞从一个地方运输到另一个地方等，仍是该领域在生物医学诊断、运输、基因编辑等方面未来发展的挑战。

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