J. Med. Chem. | CLaSP：对比学习引导的潜在评分平台

Contrastive Learning-Guided Latent Scoring Platform for Comprehensive Drug-Likeness Evaluation

期刊: Journal of Medicinal Chemistry 链接: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c01618 代码: https://github.com/beiweiClover/CLaSP 平台: https://lmmd.ecust.edu.cn/CLaSP 简介: 本文介绍了一种名为 CLaSP 的新型药物类药性评估框架，其创新点在于整合变分自编码与三元组对比学习，解决了现有方法泛化能力和可解释性不足的问题。该方法通过构建结构化潜空间，结合理化性质和 ADMET 相关特征生成连续、可解释的 CLaSP_Score 来评估分子成药性。实验使用了 FDA 批准药物、ZINC、ChEMBL、GDB17 等数据集，基准测试表明 CLaSP 在多个数据集和真实案例中表现优于 QED 和 DBPP-Predictor，且能有效捕捉药物优化轨迹，如在 Wee1 抑制剂的案例中得到体现。此外，研究还提供了用户友好的 Web 平台供早期药物设计使用，该论文为药物类药性评估提供了一种全面、可靠且实用的新工具。

在现代药物研发领域，早期化合物的类药性评估是提升研发效率、降低失败风险的关键环节。传统评估方法在泛化能力、可解释性及综合考量药物关键属性方面存在显著局限。近期，唐赟老师团队在《Journal of Medicinal Chemistry》发表的“CLaSP: A Contrastive Learning-Guided Latent Scoring Platform for Comprehensive Drug-Likeness Evaluation”一文，提出了一种融合变分自编码与三元组对比学习的创新框架，为药物类药性评估提供了全新解决方案。本文将系统剖析这一方法的技术架构、性能优势及实际应用价值。

研究背景：药物类药性评估的现状与挑战

药物研发过程耗时长、成本高，早期筛选阶段有效识别不合适的化合物至关重要。类药性研究通过评估化合物的安全性、有效性和药代动力学等关键属性，为后续优化提供指导，是提升药物发现效率的核心环节。

现有评估方法存在明显缺陷：

• • 经验规则类方法（如Lipinski的“五规则”、Veber规则等）：基于经验观察，存在僵化性，定量区分能力有限，难以精准评估候选化合物的类药性差异。
• • 定量评分方法（如QED）：虽能定量评估，但仅基于8项理化性质，缺乏对毒性等关键ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）特征的考量。
• • 机器学习分类模型（如DBPP-Predictor）：多采用二元分类法，受限于训练数据集的代表性，易出现过拟合，对新型化学实体的预测可靠性不足。
• • 无监督学习方法（如基于RNNs、VAEs的方法）：通过潜在相似性间接评估类药性，可解释性差，难以用于结构差异较大的分子优化。

这些局限凸显了开发综合、可解释且稳健的类药性评分方法的迫切需求。

CLaSP的技术架构与工作原理

CLaSP（对比学习引导的潜在评分平台）通过整合对比学习与变分自编码技术，构建了一个结构化的潜在空间，实现了对分子成药性的连续、可解释评估。其核心工作流程包括四个关键步骤：

1. ADMET相关特征的筛选与伪标签生成

• • 利用ADMETlab 3.0和admetSAR 3.0获取化合物的ADMET相关特征，生成伪标签。
• • 结合随机森林特征重要性分析和互信息分析进行特征筛选，确保所选特征与类药性高度相关。筛选规则为：在ADMETlab 3.0或admetSAR 3.0的四次比较中至少被选中三次，或在两个平台各两次比较中均被选中，以保证特征的稳健性和跨平台一致性。
• • 最终选定16个代表性ADMET特征（涵盖吸收、分布、代谢、排泄、毒性五大类），并补充关键理化性质（如分子量、氢键供体/受体数量等）和合成可及性评分，形成综合特征集。

2. 集成预测平台的构建

• • 多任务Uni-Mol模型：基于预训练的Uni-Mol分子表征模型，构建多任务学习框架，同时预测16个ADMET相关属性。该模型采用Transformer架构，通过多头自注意力机制捕捉分子特征与属性间的复杂关系，在15个分类任务上的性能优于GAT、GCN、ChemBERTa等基线模型。

通过 ROC-AUC 指标比较了不同模型在 15 个分类终点上的性能。结果显示，Multitask_Uni-Mol 在大多数任务上优于 ChemBERTa、GAT、GCN、GIN、DNN 及其基于 MLP 的消融模型（Multitask_Uni-Mol_w/o），表明其稳健且一致的预测能力。

通过 ROC-AUC 指标比较了不同模型在 15 个分类终点上的性能。结果显示，Multitask_Uni-Mol 在大多数任务上优于 ChemBERTa、GAT、GCN、GIN、DNN 及其基于 MLP 的消融模型（Multitask_Uni-Mol_w/o），表明其稳健且一致的预测能力。

• • 理化性质与合成可及性计算：利用RDKit工具包计算分子的理化性质（如LogP、分子量等）和合成可及性（SA）评分，SA评分采用Ertl和Schuffenhauer提出的方法，基于分子复杂性和片段贡献评估合成难易程度。

3. 对比学习变分自编码器（CLVAE）的设计

• • 基础架构：在变分自编码器（VAE）基础上引入三元组对比损失，形成CLVAE。VAE通过编码器将高维分子数据映射到潜在空间，再通过解码器重构原始数据，其目标函数为证据下界（ELBO），包含重构损失和KL散度正则项。
• • 对比损失引入：三元组损失函数通过锚点（FDA批准药物）、正样本（另一FDA批准药物）和负样本（非FDA分子）的设计，促使潜在空间中类药分子聚集、非类药分子分离，损失函数为：
• • 总损失函数：融合重构损失、KL散度和三元组损失，实现潜在空间的结构化构建： 其中，权重系数λ₁、λ₂、λ₃平衡各损失项贡献，最优配置为三元组损失权重0.5，兼顾重构连续性与类药区分性。

4. CLaSP_Score的构建

• • 潜在空间分析：CLVAE构建的潜在空间中，FDA批准药物的分布中心代表理想药物的原型特征，候选分子与该中心的距离反映其与理想药物的相似度，周围药物的局部密度则体现其在已知类药区域的覆盖度。
• • 评分公式：CLaSP_Score通过归一化密度得分（ρₙₒᵣₘ）和归一化距离得分（Dₙₒᵣₘ）的加权求和得到： 其中，α为权重系数（0≤α≤1），ρₙₒᵣₘ基于核密度估计（KDE）计算，Dₙₒᵣₘ为欧氏距离的归一化结果。

该图展示了 CLaSP 的整体构建流程，包含五个部分。（A）基于随机森林（RF）特征重要性和互信息生成 ADMET 伪标签并进行特征选择；（B）构建多任务预测平台，从 SMILES 表征中预测 ADMET 属性、理化性质和合成可及性（SA）评分；（C）通过基于对比学习的变分自编码器（VAE）提取类药潜空间；（D）基于提取的潜空间构建成药性评分；（E）展示（B）中预测平台的详细结构，整合了基于 Uni-Mol 的多任务 ADMET 预测、RDKit 衍生的理化描述符和基于片段的 SA 评分估计。

该图展示了 CLaSP 的整体构建流程，包含五个部分。（A）基于随机森林（RF）特征重要性和互信息生成 ADMET 伪标签并进行特征选择；（B）构建多任务预测平台，从 SMILES 表征中预测 ADMET 属性、理化性质和合成可及性（SA）评分；（C）通过基于对比学习的变分自编码器（VAE）提取类药潜空间；（D）基于提取的潜空间构建成药性评分；（E）展示（B）中预测平台的详细结构，整合了基于 Uni-Mol 的多任务 ADMET 预测、RDKit 衍生的理化描述符和基于片段的 SA 评分估计。

性能评估与优势分析

1. 潜在空间质量评估

与PCA、t-SNE、UMAP等降维方法相比，CLVAE生成的潜在空间在三个关键指标上表现最优：

• • 调整兰德指数（ARI）：0.3870，高于VAE的0.2640，表明与真实标签的聚类一致性更强；
• • 轮廓系数：0.1416，反映聚类紧凑性和分离度更优；
• • 戴维斯-布尔丁指数：1.0248，低于其他方法，说明类内与类间距离平衡更佳。

可视化结果显示，CLVAE能形成从非类药到类药分子的平滑过渡分布，而PCA分离效果差，t-SNE和UMAP仅体现细微理化差异，无法明确区分类药性。

（A）和（B）分别为 CLVAE 和标准 VAE 的潜空间；（C）-（E）为 PCA、t-SNE 和 UMAP 的结果，每个点代表一个化合物，按数据源（FDA、ChEMBL、ZINC、GDB17）着色。CLVAE（A）呈现更结构化且类药感知的分布，形成从非类药到类药化合物的平滑过渡；PCA（C）无法实现有效分离，t-SNE（D）和 UMAP（E）仅部分聚类且与类药性无明确关联，标准 VAE（B）的类别分离弱于 CLVAE。

（A）和（B）分别为 CLVAE 和标准 VAE 的潜空间；（C）-（E）为 PCA、t-SNE 和 UMAP 的结果，每个点代表一个化合物，按数据源（FDA、ChEMBL、ZINC、GDB17）着色。CLVAE（A）呈现更结构化且类药感知的分布，形成从非类药到类药化合物的平滑过渡；PCA（C）无法实现有效分离，t-SNE（D）和 UMAP（E）仅部分聚类且与类药性无明确关联，标准 VAE（B）的类别分离弱于 CLVAE。

2. 评分性能对比

• • 数据集层面评估：在7个不同来源的数据集上，CLaSP_Score的排名（Drugs > WITHDRAWN > TCMSP > Investigation > ChEMBL > ZINC > GDB17）与药物研发的实际阶段高度吻合。相比之下，QED对药物数据集的评分低于计算机生成的GDB17分子，DBPP_Score则高估撤回药物的评分（甚至高于批准药物）。
• • 真实世界样本测试：对1751个研究阶段化合物和266个撤回药物的分析显示，CLaSP_Score呈现从ZINC到Investigation、Withdrawn再到Drugs的平滑梯度，能有效区分批准药物与撤回药物（CLaSP_Score分别为0.853和0.757），而DBPP_Score难以区分（0.872和0.904）。
• • 样本依赖性分析：Mann-Whitney U检验表明，CLaSP_Score在药物类和非药物类数据集间存在统计显著性差异，即使训练中未涉及非药物分子，仍表现出低样本依赖性，泛化能力优于DBPP_Score（受限于监督训练的样本偏差）和QED（受数据筛选实践影响）。

3. 案例研究：Wee1抑制剂的优化轨迹

在Wee1激酶抑制剂的优化案例中，CLaSP_Score与抑制剂的活性（IC₅₀）呈正相关。例如，化合物34和32的CLaSP_Score较高（0.539、0.526），其WEE1抑制活性也优于母体化合物AZD1775（IC₅₀分别为134.2 nM、14 nM vs 41 nM）；而具有血液毒性的ZN-c3（化合物2）评分较低（0.294），无不良事件报告的SC0191（化合物3）评分较高（0.537），表明CLaSP能有效捕捉药物优化过程中的类药性提升。

基于 AZD1775（1）的 WEE1 抑制剂结构优化展示，标注了关键化合物的 CLaSP 评分和 WEE1 抑制活性（IC₅₀）。化合物 32 和 34 表现出更高的效力和 CLaSP 评分，SC0191（3）相比 ZN-c3（2）具有更优的特性，与 CLaSP 评分一致。

基于 AZD1775（1）的 WEE1 抑制剂结构优化展示，标注了关键化合物的 CLaSP 评分和 WEE1 抑制活性（IC₅₀）。化合物 32 和 34 表现出更高的效力和 CLaSP 评分，SC0191（3）相比 ZN-c3（2）具有更优的特性，与 CLaSP 评分一致。

应用价值与Web平台

1. 综合优势

• • 可解释性：通过潜在空间的维度分析，明确各维度对应的分子属性（如z₁与分子复杂性和脂溶性相关，z₂与亲水性和蛋白结合特性相关，z₃与安全性和代谢特征相关），结合SHAP分析增强解释性；
• • 适应性：半监督训练策略减少对标注数据的依赖，支持迁移学习，适用于新型化学实体的评估；
• • 全面性：整合ADMET、理化性质和合成可及性，相比QED（仅理化性质）、ADMET-score（仅ADMET）更全面；
• • 实用性：提供代码和Web平台，支持单样本和批量分析，无需本地安装。

2. Web平台功能

CLaSP Web平台（https://lmmd.ecust.edu.cn/CLaSP）设计用户友好，支持：

• • 输入方式：SMILES字符串或CSV文件上传（需包含“SMILES”列）；
• • 输出结果：CLaSP_Score及22个类药性相关终点（ADMET、理化性质等）；
• • 技术支持：前端基于HTML/CSS/JavaScript，后端采用Django框架，集成PyTorch、RDKit等工具。

局限与展望

CLaSP目前尚未整合明确的结构描述符，在靶点特异性任务（如结合亲和力预测、骨架优化）中存在局限。未来可通过以下方向拓展：

• • 引入结构条件生成模型，增强对分子-靶点相互作用的捕捉；
• • 采用基于图的编码器，提升对分子结构特征的表征能力；
• • 扩展特征集，纳入更多与特定疾病相关的生物活性指标。

结语

CLaSP通过对比学习与变分自编码的创新融合，构建了一个兼具泛化能力和可解释性的类药性评估框架。其在多数据集上的卓越表现、对药物优化轨迹的精准捕捉，以及便捷的Web平台，使其成为早期药物研发中化合物筛选和优先级排序的有力工具。对于 medicinal chemists 和药物研发人员而言，CLaSP不仅提供了量化的类药性评分，更通过潜在空间的结构化分析，为分子优化提供了明确的方向指导，有望加速药物发现进程。

(●'◡'●) 需要进一步讨论的同学欢迎留言交流！