潮新闻客户端 记者 朱平 通讯员 王蕊 张文玥
吕志民教授(后排)和团队成员在实验中。受访者提供
抗衰老是人类永恒的话题,在大家试图找到延缓细胞衰老密码的同时,有一群人却逆向思维,把目光投向了加速老化,只是他们的目标是:肿瘤细胞。
近日,浙江大学转化医学研究院、浙江大学医学院附属第一医院吕志民教授、许大千研究员以共同通讯在国际顶级期刊《自然化学生物学》(《Nature Chemical Biology》)在线发表文章,揭示了代谢酶FBP1调控端粒长度与细胞衰老决定肿瘤生长的新机制,为肿瘤治疗新策略和新药物开发提供新思路。
如何诱导肿瘤细胞衰老,达到治疗肿瘤的效果?记者采访了该文第一作者、吕志民团队成员李敏老师。
在回答这个问题前,李敏先做了关于端粒的“名词解释”。
“这个名词在大众视野中或许不常见,但在科学领域,端粒赫赫有名。”李敏介绍,2009年,三位科学家因发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的这一研究成果,获得诺贝尔生理学或医学奖,这也是许多人第一次听说端粒这个词。自此,端粒与衰老及肿瘤之间的奥秘逐步进入大众的视线。
在细胞中,染色体像丝带一样承载着基因遗传的信息,而丝带两端各有一段“保护装置”, 来确保细胞内DNA的完整稳定,这种保护装置就是“端粒”,它就像是安全帽一样,保护着我们的基因组。
端粒是位于染色体末端的DNA序列和蛋白质结构,在细胞分裂过程中会逐渐缩短,当端粒变得过短时,细胞便会因为无法分裂而进入老化状态直至死亡。可以说,端粒的长短与人体衰老过程错综复杂地联系在一起,并作为一个重要的癌症标志而突出,被称为“生命时钟”,端粒的缩短也被认为是细胞衰老的生物学标记。
那么,又是谁影响了端粒?
李敏告诉记者,目前科学界已经发现,端粒的长度延续是由端粒反转录酶(TERT)以端粒酶RNA(TERC)为模板,在染色体的单链末端添加端粒DNA的重复序列来完成。也就是说,端粒酶可以有效维持端粒的长度,延长细胞的寿命。
实际上,大多数正常的体细胞具有有限的端粒酶活性,所以容易衰老,而肿瘤细胞往往具有过于高水平的端粒酶活性,可以克服端粒长度的磨损,并维持无限的细胞分裂,形成癌症。大多数癌细胞通过激活端粒酶来维持端粒长度,另一小部分肿瘤细胞则通过端粒延长替代机制来维持端粒的长度。
作为世界肿瘤代谢领域的专家,吕志民教授一直聚焦肿瘤代谢相关的研究,二十余年来,在找寻答案的过程中,层层穿透肿瘤代谢奥秘,让肿瘤细胞内外部盘根交错的调控机制逐渐明晰。
“吕教授率先证明了多种代谢酶具有蛋白激酶活性、蛋白磷酸酶活性,证明了许多代谢酶有着调控基因表达等重要的非代谢功能。”李敏说,正是基于这些研究,团队顺着肿瘤细胞糖代谢机制这条藤蔓,开始寻找正常细胞和肿瘤细胞中,端粒反转录酶(TERT)的核转位及其所依赖的端粒酶功能是否受到差异调节。
团队通过研究发现,人体中,代谢酶FBP1主要表达于肝脏和肾脏,却在几乎100%的透明细胞肾细胞癌中普遍缺失,在肝细胞癌和其他类型的癌症中也经常下调,可见,它的缺乏很可能促进了肿瘤进展。
随后,在临床样本中,他们又发现,端粒反转录酶TERT和代谢酶FBP1表达水平呈负相关,也与肝癌、肾癌患者的不良预后呈负相关。在动物实验中,研究人员通过脂质纳米颗粒靶向递送代谢酶到小鼠肿瘤组织,发现显著抑制了肿瘤生长,同时伴随端粒反转录酶TERT的磷酸化降低,以及细胞衰老标志物表达的增加,小鼠的生存期得到延长。
李敏在介绍团队研发的过程,听上去如丝般顺滑,其实中间也有众多波折,就拿发表文章这件事来说,团队做了充分实验,拥有了足够数据来支撑自己的研究观点,但到了同行评议这一关,国际评审专家还是给出了非常多的问题,李敏说,仅回复这些专家提问,就用了二三十页的文档,一个个问题去详细解释,最终得到了同行专家的认同。
通过发现代谢酶FBP1在调控细胞衰老方面的重要作用,探究脂质纳米颗粒靶向递送代谢酶到肿瘤组织的可能性,李敏表示,这些新发现,为人类攻克肿瘤提供了一种全新思路,虽然从实验室转化到临床还有很长一段路要走,但团队很有信心,这一天不会太远。
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