浙江科学家发现打败癌症新路径：让肿瘤细胞先老去

潮新闻客户端 记者 朱平 通讯员 王蕊 张文玥

吕志民教授（后排）和团队成员在实验中。受访者提供

抗衰老是人类永恒的话题，在大家试图找到延缓细胞衰老密码的同时，有一群人却逆向思维，把目光投向了加速老化，只是他们的目标是：肿瘤细胞。

近日，浙江大学转化医学研究院、浙江大学医学院附属第一医院吕志民教授、许大千研究员以共同通讯在国际顶级期刊《自然化学生物学》（《Nature Chemical Biology》）在线发表文章，揭示了代谢酶FBP1调控端粒长度与细胞衰老决定肿瘤生长的新机制，为肿瘤治疗新策略和新药物开发提供新思路。

如何诱导肿瘤细胞衰老，达到治疗肿瘤的效果？记者采访了该文第一作者、吕志民团队成员李敏老师。

在回答这个问题前，李敏先做了关于端粒的“名词解释”。

“这个名词在大众视野中或许不常见，但在科学领域，端粒赫赫有名。”李敏介绍，2009年，三位科学家因发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的这一研究成果，获得诺贝尔生理学或医学奖，这也是许多人第一次听说端粒这个词。自此，端粒与衰老及肿瘤之间的奥秘逐步进入大众的视线。

在细胞中，染色体像丝带一样承载着基因遗传的信息，而丝带两端各有一段“保护装置”， 来确保细胞内DNA的完整稳定，这种保护装置就是“端粒”，它就像是安全帽一样，保护着我们的基因组。

端粒是位于染色体末端的DNA序列和蛋白质结构，在细胞分裂过程中会逐渐缩短，当端粒变得过短时，细胞便会因为无法分裂而进入老化状态直至死亡。可以说，端粒的长短与人体衰老过程错综复杂地联系在一起，并作为一个重要的癌症标志而突出，被称为“生命时钟”，端粒的缩短也被认为是细胞衰老的生物学标记。

那么，又是谁影响了端粒？

李敏告诉记者，目前科学界已经发现，端粒的长度延续是由端粒反转录酶（TERT）以端粒酶RNA（TERC）为模板，在染色体的单链末端添加端粒DNA的重复序列来完成。也就是说，端粒酶可以有效维持端粒的长度，延长细胞的寿命。

实际上，大多数正常的体细胞具有有限的端粒酶活性，所以容易衰老，而肿瘤细胞往往具有过于高水平的端粒酶活性，可以克服端粒长度的磨损，并维持无限的细胞分裂，形成癌症。大多数癌细胞通过激活端粒酶来维持端粒长度，另一小部分肿瘤细胞则通过端粒延长替代机制来维持端粒的长度。

作为世界肿瘤代谢领域的专家，吕志民教授一直聚焦肿瘤代谢相关的研究，二十余年来，在找寻答案的过程中，层层穿透肿瘤代谢奥秘，让肿瘤细胞内外部盘根交错的调控机制逐渐明晰。

“吕教授率先证明了多种代谢酶具有蛋白激酶活性、蛋白磷酸酶活性，证明了许多代谢酶有着调控基因表达等重要的非代谢功能。”李敏说，正是基于这些研究，团队顺着肿瘤细胞糖代谢机制这条藤蔓，开始寻找正常细胞和肿瘤细胞中，端粒反转录酶（TERT）的核转位及其所依赖的端粒酶功能是否受到差异调节。

团队通过研究发现，人体中，代谢酶FBP1主要表达于肝脏和肾脏，却在几乎100%的透明细胞肾细胞癌中普遍缺失，在肝细胞癌和其他类型的癌症中也经常下调，可见，它的缺乏很可能促进了肿瘤进展。

随后，在临床样本中，他们又发现，端粒反转录酶TERT和代谢酶FBP1表达水平呈负相关，也与肝癌、肾癌患者的不良预后呈负相关。在动物实验中，研究人员通过脂质纳米颗粒靶向递送代谢酶到小鼠肿瘤组织，发现显著抑制了肿瘤生长，同时伴随端粒反转录酶TERT的磷酸化降低，以及细胞衰老标志物表达的增加，小鼠的生存期得到延长。

李敏在介绍团队研发的过程，听上去如丝般顺滑，其实中间也有众多波折，就拿发表文章这件事来说，团队做了充分实验，拥有了足够数据来支撑自己的研究观点，但到了同行评议这一关，国际评审专家还是给出了非常多的问题，李敏说，仅回复这些专家提问，就用了二三十页的文档，一个个问题去详细解释，最终得到了同行专家的认同。

通过发现代谢酶FBP1在调控细胞衰老方面的重要作用，探究脂质纳米颗粒靶向递送代谢酶到肿瘤组织的可能性，李敏表示，这些新发现，为人类攻克肿瘤提供了一种全新思路，虽然从实验室转化到临床还有很长一段路要走，但团队很有信心，这一天不会太远。

“转载请注明出处”