Nature Neuroscience丨李鹏课题组揭示调控咳嗽的神经回路

引言

咳嗽是一种重要的呼吸行为，通过突然地将空气从肺部排出，以清除喉咙或气道中的刺激物、粘液或异物，对保护呼吸系统免受刺激物和病原体的侵害至关重要。它是一种保护性行为，有助于保持呼吸道的清洁和畅通。咳嗽既可以是自发的，也可以是由外界因素诱发的。在病理情况下，控制这些防御行为的神经回路对有害和无害刺激都变得过度敏感，并引发无效的干咳，严重影响生活质量。实际上，过度干咳是患者寻求医疗帮助的最常见投诉之一，也是包括COVID-19在内的许多疾病的常见症状。当前治疗过度咳嗽的常用方法不仅已被证明不比安慰剂更有效，而且还可能导致药物滥用。缺乏真正有效的止咳药物主要是由于对介导这些防御反射的细胞和分子途径知之甚少。

2024年7月8日，密歇根大学生命科学研究所（University of Michigan Life Sciences Institute）的李鹏课题组在Nature Neuroscience发表了题为A vagal–brainstem interoceptive circuit for cough-like defensive behaviors in mice的文章，该文章利用小鼠模型发现了链接气管和脑的咳嗽神经环路。研究人员首先对内感受（interoception）重要的脑区孤束核（the nucleus of the solitary tract）进行了分子和功能的异质性研究。内感受（interoception）是指个体对自身内部生理状态的感知能力，不仅包括对饥饿、饱腹、口渴等基本需求的感知，还涉及对呼吸、心跳、消化等多种内部生理过程的监控。来自内脏器官的多种内感受刺激主要由迷走神经中的感觉神经元感知，然后通过孤束核等中继区域传递到大脑。迷走神经作为内脏信息的主要传导通道，在维持身体内环境稳定方面发挥着关键作用。作为一个重要的信号中继站，孤束核将内脏器官的感受信息传递到大脑的其他区域，协调全身的生理反应。

通过单细胞RNA测序研究，李鹏课题组对孤束核进行了深入分析，结果产生了19个分子上不同的细胞簇，每个细胞簇都由独特的标记物识别。接下来，他们结合小鼠遗传学和神经遗传学工具对不同神经元细胞簇进行了特异的光遗传激活，发现激活不同神经元可以触发多种呼吸模式，包括呼吸暂停和叹气。其中，当表达神经肽Tachykinin1（Tac1）的神经元被激活，小鼠会表现出与其他物种中观察到的咳嗽行为非常相似的行为。

尽管小鼠被广泛用作研究生理和行为遗传及分子基础的哺乳动物模型，但小鼠中各种呼吸防御行为的进化保守性仍未得出明确结论。为了探究小鼠是否表现出呼吸防御行为，研究人员首先使用辣椒素对小鼠进行刺激。辣椒素是一种从辣椒中提取的咳嗽刺激剂，可以在人类和其他物种中引起咳嗽等呼吸防御反射。经过对生理指标的详尽分析，研究人员证实小鼠对于吸入辣椒素和其他咳嗽刺激剂表现出和其他物种的咳嗽非常相似的反应。利用机器学习技术，研究人员开发了一种客观方法，可以将咳嗽从其他呼吸功能中识别出来。

接下来，研究人员通过光遗传和化学遗传学方法发现，孤束核中Tac1神经元的激活可以引起咳嗽行为。抑制或敲除这些神经元可以阻断辣椒素以及其他刺激引起的咳嗽行为。这些孤束核神经元直接接受气管和肺部的迷走神经元投射，并投射到不同的延髓区域。有趣的是，咳嗽时，首先是声门关闭，呼吸肌收缩，肺内压升高，然后声门张开，肺内空气喷射而出，通常伴随着声音。这些孤束核神经元对延髓区域的不同投射可以分别调控声门的关闭和呼吸肌收缩。通过小鼠模型中的基因工具，研究人员发现这一过程主要是通过Tac1神经元释放的谷氨酸介导的，而不是Tac1基因编码的神经肽所介导的。

总结而言，孤束核包含多种类型的神经元，它们在调控不同呼吸模式中扮演不同的角色。研究表明，咳嗽行为在小鼠中是一种保守的进化现象。表达Tac1基因的孤束核神经元及其神经回路对小鼠的咳嗽样行为至关重要。光激活这些神经元能够诱发咳嗽样反应，而基因敲除或化学遗传学抑制则减弱了对咳嗽刺激的反应。这些神经元接收气管和肺部迷走神经的直接输入，并投射到延髓，触发小鼠的咳嗽行为。此外，这些Tac1神经元投射到延髓特定区域，光激活这些区域的投射能够引发不同且互补的咳嗽反应。研究还揭示了关于咳嗽的神经和分子机制的新见解，为深入理解咳嗽行为的神经机制奠定了基础。未来，利用小鼠模型进一步探索这些咳嗽神经回路在病理状态下的异常变化，有望推动新型、有效的止咳药物的开发。

参考文献

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