Science子刊：清华大学邢新会团队开发口服纳米疗法，“一石二鸟”治疗溃疡性结肠炎

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

题图丨Pixabay

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种大肠的慢性缓解-复发型炎症性疾病，其在全球范围内的发病率和患病率一直在迅速上升，这种疾病目前没有有效治愈方法，且病理生理机制复杂多样。常规小分子药物或免疫抑制药物的频繁和长期使用可能会导致严重并发症（包括机会性感染、恶性肿瘤、自身免疫和肝毒性）。

因此，为溃疡性结肠炎设计和开发有效的口服治疗药物和治疗策略非常重要，这可以通过从对炎症信号转导和药物递送方法的循证理解中获取灵感，进行活性成分发现和精准递送得以实现。这意味着这两个方面的战略整合有可能达到“一石二鸟”的目的，从而带来溃疡性结肠炎治疗难题的范式转变。

2024年7月24日，清华大学化学工程系邢新会教授、王怡助理研究员及清华大学深圳国际研究生院张灿阳助理教授等在 Science 子刊Science Advances 上发表了题为：“Two-birds-one-stone” oral nanotherapeutic designed to target intestinal integrins and regulate redox homeostasis for UC treatment 的研究论文。

该研究设计了一种口服纳米疗法——OPN@LMWH（低分子量肝素修饰的氧化敏感型ε-聚赖氨酸纳米颗粒），既能通过口服靶向肠道炎症部位，又能通过清除活性氧调节肠道氧化还原稳态，实现“一石二鸟”治疗溃疡性结肠炎。

精准药物递送是一项关键挑战，精准递送的成功从根本上取决于明智地选择靶向策略。之前的研究已经设计了多种策略来靶向肠道炎症部位，例如微生物酶降解、pH调节和炎症部位的黏膜电荷逆转。然而，胃肠道疾病复杂且不断变化的环境显著削弱了溃疡性结肠炎（UC）治疗结果的可靠性和精确性。

鉴于免疫细胞倾向于在疾病部位积聚，使用配体分子靶向免疫细胞似乎更有前景。在炎症性肠病的背景下，特定的免疫细胞（例如单核细胞、先天淋巴细胞和T细胞），以及各种相关调节细胞因子，已受到广泛关注。此外，免疫细胞回路的运输改变是溃疡性结肠炎中黏膜炎症和组织破坏的关键驱动因素，将其比作病变部位严重的“交通堵塞”。因此，诸如α4β7和αMβ2等参与免疫细胞相关粘附和信号转导的整合素可以作为有潜力的治疗靶点。

最近，更多研究倾向于关注对整合素功能的干扰，然而，很少有研究探索适用于溃疡性结肠炎的复杂胃肠道环境的功能性整合素靶向分子。因此，关于能够通过整合素特异性靶向炎症细胞浸润的口服治疗系统的研究也很少。 考虑这个问题时，研究团队想到了肝素（Heparin）。

肝素是一种由高度硫酸化的二糖单元组成的阴离子多糖。低分子量肝素（LMWH）是通过未分级肝素（UFH）的解聚制备而成的，被认为是一种有吸引力的抗凝剂，并且已在临床环境中成功使用了几十年。由于二糖单元的序列复杂，其中抗凝片段仅占多糖的 30%，低分子量肝素已被证明具有超出其抗凝特性的潜力，并据报道在许多其他疾病的治疗中有效，包括传染病、肺癌和阿尔茨海默病。据报道，肝素分别作为整合素α4和αM的粘性配体。受这些发现的启发，研究团队推测，口服低分子量肝素可能是一种有前途的炎症部位靶向配体，用于开发针对溃疡性结肠炎（UC）的精准口服疗法。

由于用于溃疡性结肠炎治疗的常规免疫抑制药物无法完全满足治疗需求，因此开发具有多种治疗效果的开创性策略以重新平衡溃疡性结肠炎患者的肠道紊乱至关重要。

活性氧（ROS）作为影响肠道内稳态的组成因素，是广泛参与众多细胞过程的信号分子。然而，在溃疡性结肠炎发病过程中，ROS的生成比例失调，可导致其增加10-100倍，对肠道上皮造成严重的组织损伤，并引发炎症介质的过度产生。

越来越多的证据表明，基于生物相容性聚合物材料（通常是那些基于葡萄糖相关多糖的材料），在抑制氧化应激和炎症介质方面显示出巨大潜力，从而调节结肠中的氧化还原平衡。不幸的是，多糖葡萄糖残基上多个羟基的相互作用带来了结构上的不确定性。为了设计具有明确结构和良好控制功能的最佳ROS清除材料，需要探索替代的生物相容性聚合物。例如，ε-聚赖氨酸（EPL）是一种通过微生物发酵产生的阳离子且可生物降解的多肽，在食品化学和口服给药系统中引起了越来越多的关注。EPL每个重复单元上存在一个单一的氨基，使其具有可用的明确结构。

在这项研究中，研究团队提出了一种模块化口服纳米疗法——OPN@LMWH（低分子量肝素修饰的氧化敏感型ε-聚赖氨酸纳米颗粒），作为“一石”，实现溃疡性结肠炎治疗的“二鸟”效果（炎症定向定位、氧化还原稳态调节）。

OPN@LMWH由氧化敏感的EPL（OsEPL）纳米颗粒（OPN）作为核心，带正电荷的壳聚糖（CS）作为中间层，带负电荷的低分子量肝素（LMWH）作为最外层，能够同时表现出特定的主动靶向作用和治疗效果。

考虑到这些材料的适应性和前瞻性工程应用，研究团队在制造过程中使用了纳米沉淀和层层自组装方法。口服这种纳米颗粒不仅可以通过低分子量肝素（LMWH）与整合素αM的特异性相互作用靶向整合素相关的免疫细胞募集和迁移，还可以通过氧化敏感的EPL（OsEPL）的活性氧清除功能调节肠道氧化还原稳态。

在小鼠实验中，OPN@LMWH通过改善氧化应激、抑制炎症相关信号通路的激活，同时增强结肠上皮的保护机制，有效治疗了结肠炎小鼠模型。

总的来说，该研究开发的OPN@LMWH展现了令人信服的双重功能，能够通过口服给药递送至炎症部位，从而促进溃疡性结肠炎（UC）治疗，还具有高依从性、高治疗效果和副作用少的潜在优势。

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