《Molecular Neurodegeneration》丨韩璎、卢洁团队联合郭腾飞团队在AD血浆标记物研究中的新进展

2024年7月31日，首都医科大学宣武医院韩璎教授团队联合卢洁教授团队和深圳湾实验室郭腾飞研究员团队在领域内高水平杂志《Molecular Neurodegeneration》上在线发表了题为“Astrocytereactivity is associated with tau tangle load and cortical thinning inAlzheimer’s disease”（星形胶质细胞反应性与阿尔茨海默病中的Tau缠结负荷和皮质变薄有关）的文章。该研究基于中国人群社区队列，聚焦于星形胶质细胞反应在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)患者疾病进展中的作用。深圳湾实验室郭腾飞研究员为文章第一作者及共同通讯作者，首都医科大学韩璎教授、卢洁教授为文章共同通讯作者（图1）。

AD患者表现出脑脊液或血浆中β-淀粉样蛋白(Aβ) 浓度降低和皮层Aβ积累升高。随后脑脊液或血浆中磷酸化Tau (p-Tau)水平升高，皮层出现Tau缠结，最终导致神经变性和认知能力下降。神经炎症与AD的进展密切相关，了解神经炎症、Aβ、Tau以及神经退行性改变之间的关系对于理解AD的特征和进展模式至关重要。

正电子发射断层扫描(PET)成像和脑脊液生物标志物通常用于检测AD病理的异常改变。然而，PET成像的高成本以及腰椎穿刺的侵入性限制了它们在AD诊断中的应用。近期研究表明血浆生物标志物在诊断AD方面具有较大的潜力。本研究分析了基于中国社区老龄化队列的血浆生物标志物、结构MRI、Aβ PET和tau PET图像，以确定中国老年人血浆Aβ42/ Aβ40和p-Tau181的有效阈值，并评估其在检测星形胶质细胞反应性、Aβ斑块、tau缠结、轴突变性、海马萎缩和皮层变薄等异常变化方面的可行性。进一步研究了血浆Aβ42/ Aβ40、p-Tau181和星形胶质细胞反应性改变的血浆标记物GFAP之间的关系，以及与其他病理改变的关系。本研究的目的是为使用血浆Aβ42/ Aβ40和p-Tau181来识别社区中AD高危人群的可行性提供证据，并确定血浆GFAP浓度升高是否可以预测AD病程进展中的其他病理改变。

以下是本研究的主要结果：

图2: 血浆Aβ42/ Aβ40、p-Tau181定义的A/T分组中（界值：Aβ42/ Aβ40为0.0609 pg/ml， p-Tau181为2.418pg/ ml），A+/T+组较A-/T-组存在更高的血浆GFAP、 Aβ、Tau沉积，同时也存在更低的皮层厚度和海马体积。A+/T-组较A-/T-组仅存在更高的GFAP。

图3: 进一步分析了血浆中Aβ42/Aβ40、p-Tau181与GFAP的关系。发现血浆中更高的GFAP与更低的Aβ42/ Aβ40，更高的p-Tau181存在相关。同时，更大的年龄及女性人群中也存在更高的GFAP。不同的APOE基因型中GFAP没有明显差异。在AD病理更严重的人群中（较低的Aβ42/ Aβ40或较高的p-Tau181），血浆Aβ42/ Aβ40及p-Tau181与GFAP的关系更加密切。

图4: 结合影像学检查，本研究进一步分析了血浆中标记物与Aβ PET、tau PET和结构MRI的关系。分析发现血浆中Aβ42/ Aβ40、p-Tau181可以较好地预测Aβ PET结果，而GFAP在其中的作用不明显。在p-Tau181较高的组内，Aβ42/ Aβ40对Aβ PET 结果的预测能力较p-Tau181偏低组更显著。此外，血浆中p-Tau181及GFAP与Tau PET结果存在相关，并且存在协同作用。GFAP较高的组内，p-Tau181对Tau PET结果的预测能力较GFAP偏低组更显著。

图5: 血浆GFAP也与更严重的海马萎缩及皮层厚度下降有关，并且与血浆Aβ42/ Aβ40、p-Tau181对皮层厚度下降的影响存在协同作用。

综上所述，本研究建立了血浆Aβ42/ Aβ40及p-Tau181的阈值，进一步在基于此阈值定义的A+/T+组中发现其他血浆及影像标记物的明显变化，这为使用血浆Aβ42/ Aβ40及p-Tau181在中国社区队列中筛查AD高风险人群提供了依据。此外，本研究发现血浆p-Tau181较Aβ42/ Aβ40与AD病理更密切相关，提示联合使用血浆标记物的重要性。最后，本研究也揭示了早期血浆GFAP升高与Aβ病理的相关，以及血浆GFAP所反映的星形胶质细胞反应性对AD进程中的Tau缠结及神经退行性改变的影响，提示神经炎症在AD疾病进程中发挥的重要作用。

参考文献：

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