这是我第42次参加ARVO会议……

编者按

在刚刚举行的ARVO2018会议上,《国际眼科时讯》对候任主席Steven Fliesler教授进行了专访。Fliesler教授不仅与我们分享了自己的研究成果,还与我们深入探讨了学科发展的理念。下面我们一起来领略下专家的风采。

主席心声

鼓舞新生力量——候任ARVO主席Fliesler教授致力于鼓励年轻的眼科医生和研究人员。他认为,我们应当招募更多的研究人员进入眼科领域,解决视力和眼科研究面临的一些主要问题,并进行转化研究,制定新的预防和治疗措施。Fliesler教授同时也鼓励研究生、博士后、实习生、住院医师和眼科专业的研究员参加ARVO,从而激发对研究的热情,并在大会上展示他们的成果。Fliesler教授希望代表ARVO向视觉和眼科研究领域的新老专业人士传递这一信息——会见专家,建立情谊,受用终生。

ARVO全球化——Fliesler教授指出,ARVO会议正日益成为国际焦点。过去ARVO的参会人员主要是美国人,而目前拥有45%的非美国参会人员。Fliesler教授现在倡导ARVO亚洲(ARVO Asia),与环太平洋地区和亚洲国家的眼科人士共同举办会议,让他们可以在自己国家或者附近国家开会。目前ARVO与中国眼科协会有正式和非正式的接触,中国在北京和上海举行了诸多会议,由来自美国和中国的同行共同设立。

鼓励国际指导——Fliesler教授表示,国际指导项目也促进了世界范围内的学术交流。将资深的视觉科学家与来自美国以外的新兴科学家合作,以帮助他们的科学职业发展。这样做的最终目标是帮助新兴科学家感觉自己更有能力,并且能够参与研究和获取研究经费,还可以与其他科学家建立合作以推动研究和学科的发展。

正视多样性——作为ARVO主席,Fliesler教授把解决组织内多样性问题作为自己的目标之一。他指出,ARVO关于性别平等方面的多样性,使女性可以担任领导角色,可以参与ARVO的委员会和治理结构,并有可能成为该学科的未来领导者。ARVO同时也在扩展种族、文化和地理基础方面的多样性,旨在全世界范围内促进、拓展和培育视觉科学。

为了实现这些目标,ARVO的委员会发起了诸多倡议。ARVO会议的社会职能旨在吸引年轻的研究人员。在ARVO Social中,来自四五十个不同国家的参会者表现出国家的多元化。Fliesler教授指出,当人们通过ARVO聚在一起时,这些非正式的社会互动就会油然而生,这有助于我们提升研究能力,推动学科领域发展,并帮助实现我们自己的科学目标。Fliesler教授表示这是他第42次参加ARVO会议,这可能是世上绝无仅有的。第一次参会是1976年,当时Fliesler教授还是一名研究生,共有800名参会者。而今年,有超过1万名参与者和6200次演讲。参会的许多人最后都成为Fliesler教授的朋友、同事和合作伙伴。

SLOS中的RPE异常

将患者皮肤成纤维细胞转化为诱导性多能干细胞(iPSC),随后再转化为视网膜色素上皮(RPE)细胞是Fliesler教授目前关注的重点。这些转化成功的RPE细胞与患者自身的RPE细胞基本相同。Fliesler教授指出,由于目前我们无法直接获取人的RPE细胞进行研究,因此我们采用这种技术,即将特定患者的细胞重编程,转化成我们所需要的任何类型细胞。该技术已获得了诺贝尔奖。

Smith-Lemli-Opitz Syndrome(SLOS)是一种无法生成胆固醇的遗传性疾病,可导致视网膜异常。Fliesler教授带领其团队研发了模拟该疾病的动物模型,并且发现患有该疾病的动物会引起进行性失明。与年龄匹配的正常动物相比,动物模型中的RPE细胞表现异常,这也就是为什么Fliesler教授对RPE细胞极为感兴趣。他们发现,RPE细胞中的细胞器受损后会被降解和转运,而在疾病状态下他们会被保留下来。正常情况下,这一过程通过自噬完成,但是Fliesler教授检测到在疾病状态下该过程中特定部分发生错误。Fliesler教授试图找到引起这种缺陷的基因(导致疾病的已知突变以外的基因)。他的团队使用二代测序来比较该疾病患者和健康人群的细胞基因表达谱。通过路径分析确定,在SLOS RPE细胞中上调、下调或未受影响的基因将被鉴定,以明确疾病中有哪些异常表达或具有异常功能(功能获得或丧失)的分子。使用生物信息学分析,可以将所有这些基因分类到已知的调控网络中,以确定哪些特定的生化途径失调,以及为什么这些途径与疾病相关。虽然人工智能(AI)可能对此作出巨大贡献,但是Fliesler教授指出,这尚未获得批准,但是是科学共同努力的方向。

一个“双键”,成为治病关键

Fliesler教授指出,SLOS患者体内无法将胆固醇的直接前体(7-脱氢胆固醇)转化为胆固醇。这两种分子间的差异非常小,在结构方面,其前体具有一个额外的双键。尽管差异看似微不足道,但额外的双键可使7-脱氢胆固醇对氧化非常敏感。迄今为止,它是我们所知道的氧化物敏感性最高的分子。另有论文显示,胆固醇前体的氧化衍生物对细胞具有巨大的毒性。Fliesler教授将视网膜细胞暴露于不同处理组(7-脱氢胆固醇氧化产物、胆固醇、胆固醇氧化产物),以比较哪些分子对细胞毒性最大。结果在患病动物模型中发现了以前没有描述过的新的甾醇衍生分子,而在正常的动物中却没有发现。

抗氧化剂可治疗SLOS视网膜变性

Fliesler教授的研究小组使用膳食胆固醇抗氧化剂作为替代疗法,用以预防动物模型中的视网膜变性。Fliesler教授表示,当自身无法产生足够的胆固醇时,通常采用外源胆固醇的治疗方法(饮食或注射)。但这种方法作用有限,不能治愈疾病。Fliesler教授推测,疾病不仅与缺乏足够的胆固醇有关,而且还与高度氧化敏感的胆固醇前体的异常积聚相关,由此对视网膜细胞和身体其他部位产生有毒性的氧化物。Fliesler教授认为,抗氧化剂与外源性胆固醇结合应该是更有效的治疗策略,并且在动物模型中验证了这一假设,即联合治疗能够完全预防动物模型中的视网膜变性。

如果抗氧化是解决问题的关键,那么其可能的机制是什么呢?Fliesler教授给出了自己的想法。他认为神经炎症是该疾病的一部分,但一般来说抗氧化剂不一定只与炎症有关。自由基参与各种生物过程,其中一些对于正常细胞新陈代谢的发生至关重要,抗氧化剂可以抑制自由基的功能。Fliesler教授认为,我们必须找到一种平衡,即既不影响正常的生理过程又可抑制有害过程(特别是基于自由基的过程)。在Fliesler教授的动物模型研究中,基本上使用了现成的抗氧化剂,便宜且容易获得,例如维生素E、维生素C、硒的各种形式。Fliesler教授及其研究小组正在研究由内布拉斯加大学Peter Kador博士实验室开发的一类新型抗氧化剂——多功能抗氧化剂(multifunctional antioxidants, MFAOs)。这尚未批准供人使用,仍然处于实验阶段。在最初的研究中,研究人员在不同的动物模型中均发现了显着的疗效。目前MFAOs还未与其他抗氧化剂做过直接的比较,但Fliesler教授认为由于其多功能性,只需要较少的剂量便足以达到与现有化合物相同的治疗效果。目前尚未将MFAOs应用于SLOS模型。Fliesler教授强调,虽然看似疗效显著,但我们不应当略过大鼠或小鼠实验,更不能假设它们直接适用于人类。对于常见抗氧化剂如维生素E和C以及一些矿物营养制品,人类与啮齿动物的耐受性和毒性水平截然不同。有一些公式可用于实验动物和人体剂量的转换。临床前研究的安全性需要在有效性研究之前完成,而临床前人体试验需要完成后才能进行成果转化,将疗法运用于对抗这种遗传疾病。

运用纳米粒子治疗隐性视网膜色素变性

Fliesler教授同时也在小鼠模型中研究隐性视网膜色素变性的遗传学,他向《国际眼科时讯》介绍了该领域的最新进展。他说道,视网膜色素变性不是单一的一种疾病,而是一个总称,其中包含多种极为类似的疾病,所有这些疾病都会导致进行性和不可逆的失明。Fliesler教授表示,目前有多种小鼠视网膜色素变性模型,在这些动物模型中,其团队已经与其他基因治疗团体合作,将正常基因包装到由化学惰性球形分子组成的纳米粒子(化学合成的非生物制剂)传递系统中,取代病毒传递。病毒虽然是有效的传递方法,但其可以包装的基因的大小是有限的,而纳米颗粒基本上没有包装尺寸的限制。此外一些病毒在传递基因过程中会触发免疫系统产生不必要的免疫应答,而纳米粒子基本上是惰性的,无法被免疫系统识别。这是纳米粒子的优势所在。

展望

最后,Fliesler教授进行了总结。他表示,在他参与过的40多届ARVO中,此次最让人激动。参加这次会议的人员所获得的资源,是过去无法想象的。如今技术正在不断进步,未来十年内我们可以取得的成就将无法估量。Fliesler教授表示,像ARVO这样的平台,孕育了学科的发展,来自世界各地的每个人都可以来关注他们的研究领域和兴趣所在,这里经常迸发出新的知识、新的理念,人们不断学习、扩展,并将学科提升至全新的高度!

(来源:《国际眼科时讯》编辑部)

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