Cell盘点：2017年度十大最佳论文！免疫疗法、人工智能、肠道菌群、干细胞

在Nature、Science杂志的2017年盘点结束4个多月后，Cell终于推出了“Best of Cell 2017”合集，共包括10篇论文、4篇综述以及7篇Snapshots，以下为入选该盘点的十大最佳论文。

1.人工智能构建最大规模的“神经-行为”蓝图

Mapping the Neural Substrates of Behavior

人类大脑有860亿个神经元，果蝇只有约10万个神经元，因此科学家们热衷于选择果蝇作为研究行为神经学的模式动物。2017年7月13日发表在Cell的这项研究中，来自霍华德休斯医学研究所的科学家们借助于人工智能，投入40万只果蝇，分析1000亿个注解，耗时6年完成了一个史诗级别的项目——创建了成年果蝇整个大脑神经回路图谱，并将这些回路与特定的行为对应起来。

这一研究规模空前、处理数据量超乎想象。业内很多学者将这一图谱评价为“金矿”，认为它为后续研究提供了很好的基础。

2.别怪夜猫子自制力差，他们可能是基因突变了！

Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder

在2017年4月6日发表在Cell的这项研究中，洛克菲勒大学的研究人员发现，基因CRY1的突变减慢了体内的生物钟，携带这种“夜猫子”突变的人比大多数人有更长的昼夜周期，这使得他们保持清醒的时间被推迟。

通过DNA检测，研究人员发现那些“夜猫子”的CRY1基因发生了突变。研究中，科学家们还分析了DSPD患者家庭中的其他成员，并发现有5名亲属也携带了CRY1基因的突变。

最后，在搜索了更大的遗传数据库后，研究小组估计，在非芬兰人的欧洲血统中每75人就有1人携带至少一个拷贝的DSPD突变值得一提的是，DSPD突变是显性的，这意味着只携带一个拷贝也可能会导致睡眠障碍。

3.让癌症免疫疗法更精准

Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses

2017年5月4日，发表在Cell杂志上的两项独立研究描绘了围绕肿瘤的免疫细胞明细图（Detailed maps）。来自美国的一个科学家小组对肺癌进行了研究，发现早期肿瘤也会扰乱免疫细胞的活性。这些重要的发现有望帮助判断开始癌症治疗的最佳时间，进而开发出更精准的癌症免疫疗法。

论文的通讯作者Miriam Merad说：“我们发现，免疫细胞在肿瘤形成非常早期时就开始功能失调了，但癌症免疫疗法通常在患者病情复发和癌症晚期时才被使用。我们希望倡导在癌症的更早阶段开始使用免疫治疗，以免为时过晚。”

在该研究中，研究人员鉴定出了很多免疫抑制变化。这些结果使研究人员相信，与在肿瘤体积更大时释放免疫攻击相比，在肿瘤很小的阶段就靶向肿瘤细胞，清除所有肿瘤细胞的机会更大。

4.大麻素受体的结构生物学研究结果

Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1

人源大麻素受体（CB1）是人的中枢神经系统中表达量最高的G蛋白偶联受体（GPCR），也是治疗疼痛、炎症、肥胖症以及药物滥用的潜在靶点。然而，由于长期以来缺乏CB1的结构信息，基于CB1的药物研发并不顺利。

在这篇Cell论文中，包括中国科学家在内的国际研究小组解析了CB1-AM6538复合物2.8埃分辨率的晶体结构。该晶体结构揭示了CB1中拮抗剂小分子AM6538复杂的疏水结合口袋。AM6538非共价的紧密结合模式使其具备了成为长效缓释药物分子的巨大潜力，该特性也是治疗成瘾障碍药物的基本要求。此外，研究人员还获得了不同类型的小分子激动剂与CB1的结合方式，揭示了配体小分子与CB1相互作用的一些新模式和新见解。

该研究揭示出的CB1的三维精细结构对设计更加特异和副作用更小的拮抗剂类药物具有极大的推动作用。

5.干细胞里程碑！科学家首次培育出人猪嵌合体胚胎

Interspecies Chimerism with Mammalian Pluripotent Stem Cells

2017年1月26日，发表在Cell杂志上的这项研究中，来自Salk研究所的科学家小组借助CRISPR技术首次成功培育出了人-猪嵌合体胚胎。

培育嵌合体胚胎分为两个阶段。首先，利用CRISPR技术删除猪胚胎内形成器官的关键基因，创造遗传“空位”；其次，把人类诱导多能干细胞注入猪胚胎内，然后将这些嵌合体胚胎植入代孕母猪体内，发育仅3周或4周，以检查人类细胞是否发挥了作用。

该研究的通讯作者 Juan Carlos Izpisua Belmonte表示，这是干细胞研究领域的一个里程碑。该研究的最终目标是在动物体内培育出可供移植的人类细胞、组织和器官。

6.溶瘤病毒能让癌症免疫疗法更有效

Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy

目前，如何扩大能够获益于癌症免疫疗法的患者群体是这一领域最热门的研究方向之一。免疫联合疗法被很多人认为是解决这一难题的最终手段。2017年9月7日，Cell杂志上发表的这篇论文带来了一个好消息。在一项涉及21名患者的1b期临床试验中，研究人员测试了PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒T-VEC联合疗法的安全性和有效性。

研究中，参与多中心试验的21名转移性黑色素瘤患者总缓解率为62%，这意味着他们的肿瘤缩小了。其中，三分之一患者为完全缓解，即肿瘤完全消失。这一联合疗法的缓解率比单独使用Keytruda或T-VEC治疗的预期缓解率（通常约为35%-40%）要高得多。

让人欣喜的是，除了有效性的提升，Keytruda+T-VEC联合治疗的副作用也没有比单独使用其中一种药物带来的副作用更糟，包括疲劳寒颤和发烧。

7.对抗寨卡病毒感染的mRNA疫苗

Modified mRNA Vaccines Protect against Zika Virus Infection

2017年3月9日，发表在Cell杂志上的这篇论文中，疫苗开发人员通过注射编码病毒蛋白质的合成信使RNA成功帮助小鼠抵抗了寨卡病毒。论文的共同通讯作者Giuseppe Ciaramella说：“寨卡病毒会将它们的RNA注入细胞质中，然后‘劫持’细胞的翻译机制来产生抗原。我们的mRNA疫苗能够让细胞做同样的事情。”

具体来说，这种疫苗包含了用于编码2种寨卡病毒蛋白质的RNA，当疫苗RNA进入小鼠细胞后，核糖体会利用它来构建对应的蛋白质。这两种蛋白质不能感染任何其它细胞，但足以让小鼠免疫系统学会识别寨卡病毒，建立免疫力。并且该RNA疫苗不会像寨卡病毒一样到达大脑。

8.帕金森病竟然是肠道微生物作怪？

Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease

肠道菌群已经成为近年来最火爆的研究领域之一。在这篇论文中，来自加州理工学院的科学家们首次证实肠道细菌和帕金森病（PD）之间的功能联系。研究表明，肠道菌群的组成变化，或是肠道细菌本身的改变，都可能对帕金森病中运动能力的恶化产生极大影响。

作为第二常见的神经退行性疾病，PD在全世界范围内影响着1000万人，其症状主要包括震颤、步行困难、大脑黑质中多巴胺能神经元的缺失、大脑和肠内的细胞出现α-突触核蛋白（α-Syn）的聚集、脑内出现炎症分子等等。此外，75%的PD患者都出现了胃肠道功能异常，其中最主要是便秘。

研究人员使用了过表达α-Syn并表现出帕金森症状的小鼠。其中，一组小鼠具有复杂的肠道菌群；另一组则为无菌小鼠（在完全无菌的环境中繁殖，因此缺乏肠道细菌）。通过测试两组小鼠的运动技能，研究人员发现，无菌小鼠的表现明显优于具有完整微生物组的小鼠；同时，帕金森病的典型症状在无菌小鼠中都消失了。基于这些结果，科学家们确定，肠道菌群在帕金森病症状中扮演着重要角色。

9.“辟谷”能治糖尿病？！

Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven b-Cell Regeneration to Reverse Diabetes

“辟谷”源自道家养生中的“不食五谷”，是古人常用的一种养生方式。现今越来越多的研究却为“辟谷”找到了有益健康的科学依据。2017年2月23日，Cell杂志报道的一篇来自美国南加州大学的研究表明，模仿空腹效果的节食方式能促进生产胰岛素的胰腺细胞的再生，在小鼠中减轻1型和2型糖尿病的症状。

具体来说，该研究证实，每周四天空腹禁食的小鼠在糖尿病方面有显著的扭转（即使在疾病晚期的小鼠中也是如此），它们恢复了健康的胰岛素生产，降低了胰岛素抵抗，并表现出了更稳定的血糖水平。

机制探索表明，模拟空腹的饮食策略在成年小鼠中开启了通常只在胚胎小鼠胰腺发育时活跃的基因。这些基因促进一个被称为neurogenin-3的蛋白质的生产，最终产生了新的、健康的、能生产胰岛素的β细胞。

10.DNA损伤期间，基因转录会发生什么变化？

UV Irradiation Induces a Non-coding RNA that Functionally Opposes the Protein Encoded by the Same Gene

当DNA受到损伤时，细胞会激活相关的基因来修复损伤，并减缓很多其他基因的转录。在2017年2月23日发表于Cell杂志上的这篇论文中，Svejstrup等发现，正常情况下较长的ASCC3转录物会在DNA受到损伤后变得更短。而敲除短的ASCC3转录物（在紫外线照射后产生的）会阻止细胞恢复正常的转录水平。

“如果没有短的ASCC3转录物，细胞就不再能对DNA损伤做出正确的反应，并且会死亡。”Svejstrup解释道。

不过，对于短版的ASCC3转录物是如何帮助修复损伤的，科学家们还未找到答案。

参考资料：

1.Best of Cell 2017

2.Study identifies 'night owl' gene variant

3.刘志杰课题组在《Cell》报道大麻素受体的结构生物学研究结果

4.More evidence that Zika mRNA vaccines can stop viral replication in mice

5.What happens to gene transcription during DNA damage?

6.Noncoding RNA Helps Cells Recover from DNA Damage

来源：生物探索

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