CAR T therapy 的计算建模

AI大模型在CAR T研究中的作用已从 辅助工具 升级为 核心驱动力 ，尤其在分子设计、个性化治疗和耐药性预测中展现出巨大潜力。未来需通过跨学科协作（计算科学+生物医学）、数据共享和技术迭代，进一步推动AI驱动的CAR-T疗法从实验室走向临床。

话说科研的赛道，容易做的总是非常拥挤，难做的虽然人少但是难做啊。因此如何选取赛道也是一大学问。CAR T作为应用型研究，可以说说转化医学的典范，可是从创新点上的角度，能够创新点也也来越少。

现在AI 非常火热，同时掌握AI和CAR的人应该说还不多，是个目前讲还不太拥挤的赛道。

AI大模型在CAR T研究中的应用与意义

当前，AI大模型在CAR T细胞疗法的研发中已逐步成为核心工具，尤其在分子设计与个性化优化领域展现出显著优势。第二篇文章通过深度学习模型（如CSM-Toxin）快速筛选低毒性CD19靶向CAR-T受体候选序列，并结合生成式模型（ImmuneBuilder）高效生成多样化抗体结构，显著缩短了传统湿实验周期。AI驱动的分子对接（如PIPER）和动力学模拟（MDS）进一步揭示了抗体与CD19突变体的结合稳定性，为克服抗原逃逸提供关键依据。此外，第一篇文章虽未直接使用大模型，但其提出的多尺度机制性建模思想可与深度学习结合，例如利用生成对抗网络（GAN）模拟CAR T细胞与肿瘤微环境的动态交互。AI的应用不仅提升了预测精度（如毒性评分、结合能计算），还降低了实验成本，推动“计算优先”的研发范式转型。

未来趋势与挑战

未来，AI大模型需进一步融入CAR T研究的复杂场景。多尺度建模将成为关键方向，整合从亚细胞分子机制（如CAR表达调控）到患者水平肿瘤微环境动态的数据驱动框架，例如利用强化学习优化CAR-T受体的共刺激域设计。同时，数据整合与开源数据库建设至关重要，需将单细胞测序、蛋白质组学等多维度数据纳入AI训练，提升模型的泛化能力。临床转化中，可解释性工具（如SHAP值分析）和标准化流程（如数字孪生患者模型）将助力医生精准预测疗效与毒性风险。然而，技术挑战仍存：如何平衡模型复杂性与计算效率、避免数据偏见导致的公平性问题，以及建立跨学科协作机制以加速成果落地，将是未来研究的核心议题。AI驱动的CAR T疗法有望从实验室走向临床，最终实现精准医疗的目标。

计算建模在CAR T细胞疗法中的应用：从细胞动力学到患者水平预测

研究背景

CAR T细胞疗法通过基因工程改造患者T细胞，使其靶向肿瘤抗原，已成为治疗血液系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤）的重要手段。然而，其疗效受制于复杂的细胞动力学，包括CAR T细胞的增殖、持久性、肿瘤微环境相互作用以及患者间异质性。传统药代动力学（PK）模型难以解释CAR T疗法的非线性特征，因此需借助计算建模探索其内在机制。

核心框架：多尺度生物学分类

作者提出了一种分层分类框架，从四个生物学尺度（亚细胞、细胞、组织、器官）和附加的患者特异性因素，系统梳理现有模型：

细胞群体数量

单群体模型：基于传统PK方法描述CAR T细胞浓度随时间变化（如非隔室分析NCA）。

多群体模型：整合药效动力学（PD），模拟CAR T细胞与肿瘤细胞、免疫细胞的相互作用（如Lotka-Volterra捕食模型、Michaelis-Menten酶动力学）。

肿瘤/CAR T细胞相互作用环境

部分模型仅考虑血液循环中的相互作用（如外周血样本），而先进模型开始纳入骨髓、淋巴结等组织的微环境差异，甚至实体瘤的免疫抑制特性。

CAR T细胞分布

多隔室PK模型描述CAR T细胞在不同器官的分布（如PBPK模型），并探索剂量递送策略以优化肿瘤部位富集。

亚细胞因素

纳入细胞因子（如IL-6、TNF-α）释放、CAR表达密度、抗原异质性等分子机制，解释细胞因子风暴（CRS）和神经毒性（ICANS）等副作用。

计算设计方法学

模型构建方法沿三个维度划分：

描述性与机制性

描述性模型：基于经验数据拟合（如非线性混合效应模型NLME），用于群体参数估计。

机制性模型：从生物原理出发（如T细胞受体动力学、肿瘤生长规律），模拟CAR T与肿瘤的动态平衡。

连续性与基于代理的模型

连续模型：使用常微分方程（ODE）描述群体行为（如Kimmel等人对B细胞白血病的竞争模型）。

基于代理的模型（ABM）：模拟单个细胞的异质性（如Prybutok等人结合PDE与ABM的混合模型）。

确定性性与随机性

确定性模型：假设系统完全可预测（如传统PK/PD）。

随机模型：引入噪声模拟个体间变异（如Kimmel等人结合随机事件的肿瘤灭绝模型）。

临床应用与挑战

定量模型应用

回顾性分析：利用历史数据校准模型（如Kirouac等人对B细胞白血病患者的CAR T动力学分析）。

前瞻性预测：指导剂量优化（如贝叶斯预测模型用于个性化治疗）。

现存挑战

数据局限性：缺乏骨髓、肿瘤微环境的高频动态数据，限制模型验证。

模型复杂性：过度复杂的机制性模型可能导致参数不可识别或计算成本过高。

跨学科协作：需整合临床医学、生物信息学和计算科学以提升模型的临床转化价值。

未来方向

改进数据采集：通过高频率采样（如单细胞测序、液体活检）获取多维度生物学数据。

简化模型设计：平衡机制性与实用性，开发可解释性强且计算高效的工具。

临床协作：建立标准化流程，将计算模型嵌入CAR T疗法的临床试验与治疗决策中。

结论

本文系统总结了CAR T细胞疗法的计算建模进展，强调需通过多尺度生物学整合、方法学创新和跨学科合作，突破现有瓶颈，最终实现精准医疗目标。

研究背景

CAR-T细胞疗法通过工程化改造患者T细胞靶向肿瘤抗原（如CD19），在B细胞淋巴瘤治疗中取得显著成效，但仍面临抗原逃逸、耐药性及严重毒性的挑战。现有疗法对CD19突变的适应性不足，且可能引发免疫相关副作用。本研究旨在通过计算建模优化CD19靶向CAR-T受体的设计，提升疗效并降低毒性。

研究方法

蛋白质序列获取与筛选

从诺华印度专利中提取CAR-T受体相关蛋白序列，利用PSI-BLAST在NR、SwissProt/UniProt、PDB数据库中进行序列比对，筛选出高一致性、低E值且覆盖度高的候选序列。

毒性预测

ToxinPred（SVM模型）与CSM-Toxin（Transformer深度学习）结合，预测候选肽段的潜在毒性，重点分析ML Score、MERCI Score、Hybrid Score及PPV值，筛选低毒性序列。

抗体结构建模与对接

使用ImmuneBuilder生成400种抗体模型（20条重链×20条轻链组合），通过Hex初步筛选后，利用PIPER和MolSoft进行精细化对接分析，确定最佳候选抗体H8_L1。

分子动力学模拟（MDS）

对H8_L1-CD19复合物进行50 ns NVT条件下的MDS，分析RMSD轨迹以评估结合稳定性；进一步诱导CD19常见突变（如Q90K、N86I等），验证抗体结合耐受性。

功能优化

探索铰链区、共刺激域及连接肽的优化策略，以增强受体灵活性和信号转导效率。

关键结果

序列筛选与毒性评估

所有候选序列经毒性预测均为低毒性（非毒素分类），其中H8_L1在分子对接中以-959.4的总结合能脱颖而出，对野生型及突变型CD19均保持高亲和力。

结构稳定性验证

MDS显示H8_L1-CD19复合物在50 ns内快速稳定（RMSD从22 Å降至5 Å），突变诱导实验表明其结合力仅轻微下降（RMSD < 20 Å），凸显抗抗原逃逸潜力。

功能优化潜力

通过Co-stimulatory和Linker序列优化，为提升CAR-T细胞信号传导效率和持久性提供方向。

结论与意义

本研究通过计算驱动的方法成功设计了高特异性、低毒性的CD19靶向CAR-T受体H8_L1，其对常见突变具有稳健结合能力，为克服抗原逃逸和毒性问题提供了新策略。尽管需进一步实验验证，该框架为下一代CAR-T疗法的开发奠定了重要基础。

局限性

预印本性质：研究未经同行评审，结果需谨慎验证。

体外局限：缺乏体内实验数据支持临床转化潜力。

突变覆盖不全：未纳入所有已知CD19变异，可能遗漏特定逃逸机制。

未来需结合湿实验（如细胞功能测试、动物模型）及大规模突变库分析，推动研究成果向临床应用转化。

第二篇文章 部分采用了第一篇文章中的机制性建模思想 （如从生物原理出发模拟相互作用），并延续了确定性模型的构建方法 。其核心创新在于将计算建模聚焦于 分子靶点设计与抗逃逸优化 ，而非患者水平的整体预测。两篇文章分别体现了CAR T细胞疗法研究中 宏观动力学分析 与 微观工程化设计 的不同计算范式。