男性也有更怕疼的时候？中国科学技术大学张智/李娟/曹鹏团队揭示疼痛性别差异的潜在神经机制

疼痛的感受存在性别差异，尽管女性在多种疼痛类型中患病率更高，但也有研究指出人类社会中女性更倾向于主动描述疼痛，而男性可能因“坚强”的性别标签而隐忍。此外，为缓解术后疼痛，女性患者通常会使用更多的镇静药物，而男性患者则会使用更多的镇痛药物。那么，性别特异性疼痛的神经机制是什么？并不清楚。

2025年4月17日，中国科学技术大学生命科学与医学部张智/曹鹏、中国科学技术大学第一附属医院李娟团队在Nature Communications期刊发表题为“A neural circuit for sex-dependent conditioned pain hypersensitivity in mice”的研究文章。本文综合以往研究进展，发现了一种雄性特异的情境痛敏现象，即当再次暴露于疼痛相关情境后，雄性痛觉阈值显著降低，但雌性不变，并揭示了该模型下疼痛性别差异的潜在神经机制。

图1：再次暴露于疼痛相关情境，雄鼠的痛觉阈值降低，而雌鼠的痛觉阈值不变

研究人员发现，当再次暴露于疼痛相关情境后，雄鼠的痛觉阈值降低，而雌鼠的痛觉阈值不变。对模型下雌雄小鼠的多个脑区进行c-Fos免疫荧光染色，发现位于下丘脑的内侧视前区谷氨酸能神经元（GlumPOA）显著激活，且雌雄差异性最大。在体光纤和多通道电生理记录显示，疼痛情境下雄鼠GlumPOA神经元活性上升，而雌鼠不变。

图2：疼痛情境下雄鼠GlumPOA神经元活性上升，而雌鼠不变

mPOA脑区集中分布了各种类型的激素受体，能够响应激素水平变化并调节多种性二态行为。性激素作为在不同性别中差异表达的重要物质，同样参与性别差异的感知觉变化。通过人为激素剥夺和激素补偿，发现游离睾酮是介导雄鼠情境痛敏的关键因素。使用在体微透析联合酶联免疫吸附技术以及膜片钳全细胞记录，研究人员发现疼痛情境下雄鼠mPOA脑区内游离睾酮水平增高，并通过作用于GlumPOA神经元上的雄激素受体增强神经元兴奋性，进而介导雄性特异的情境痛敏行为。

图3：游离睾酮是雄性情景痛觉过敏所必需的

然而，mPOA并非经典的疼痛相关脑区。为了进一步探究 GlumPOA神经元激活导致疼痛的潜在神经环路，本文综合运用病毒示踪及在体光纤记录等技术，发现GlumPOA神经元通过支配腹外侧中脑导水管周围灰质中的GABA能神经元（GABAvlPAG）介导雄性特异的情境痛敏行为。

图4：GlumPOA神经元GABAvlPAG介导雄性特异的情境痛敏行为

本研究以下丘脑性二态核团和性激素为切入点，解析雌性和雄性大脑局部脑区功能的差异，深入挖掘特异的性激素对中枢神经系统的调节作用，探索性别二态核团与疼痛调制关键脑区的结构连接和功能。本研究将提升当前疼痛研究领域对于性别差异的关注和思考，为疼痛的基础理论及雌雄差异的神经机制提供补充和研究新范式，同时也为镇痛新靶点的发现和性别特异的疼痛疗法提供新思路。