疫苗后时代，轮状病毒基因型全球“版图”变迁情况是… J Infect Dis：系统审查与荟萃分析揭晓答案

轮状病毒（Rotavirus）是全球5岁以下儿童严重腹泻和死亡的主要病原体之一。每年估计有10.45万至15.56万例与轮状病毒相关的死亡病例。2006年和2008年，两种轮状病毒疫苗——Rotarix和RotaTeq——相继获得世界卫生组织（WHO）的许可和资格预审，全球超过120个国家已将轮状病毒疫苗纳入国家儿童免疫计划。这些疫苗显著降低了轮状病毒相关住院和腹泻死亡的发生率。

然而，轮状病毒疫苗引入后，非疫苗型轮状病毒的检测率有所增加，引发了对疫苗引入是否会对循环轮状病毒产生选择性压力的担忧。轮状病毒根据其G和P蛋白进行基因型分类，主要有6种基因型：G1P[8]、G2P[4]、G3P[8]、G4P[8]、G9P[8]和G12P[8]。Rotarix是一种单价疫苗，含有G1和P[8]抗原，而RotaTeq则包含G1、G2、G3、G4和P[8]抗原。尽管这两种疫苗对轮状病毒相关住院治疗非常有效，但临床试验和许可后研究的二次分析报告表明，与疫苗靶向基因型相比，疫苗对非疫苗基因型的有效性较低，尤其是Rotarix对G2P[4]基因型的有效性较低。

为了评估轮状病毒疫苗引入对全球、区域和时间趋势的影响，The Journal of Infectious Diseases期刊的研究系统性地回顾了2005年至2023年间报告全球5岁以下儿童轮状病毒基因型的研究，并比较了疫苗引入和未引入环境中的基因型分布。

doi:10.1093/infdis/jiad403

方法

1.数据来源与筛选

本研究遵循系统性审查和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南，检索了Embase、Medline、CAB Abstracts和Global Health数据库中2005年至2023年间报告5岁以下儿童轮状病毒基因型的研究。

研究纳入标准包括：研究人群为5岁以下儿童，样本收集时间为2000年之后，且报告了明确的基因型数据。排除标准包括：临床试验、重复数据、不符合研究人群、时间段或地点标准的研究，以及缺乏足够的基因型数据。

2.数据提取与分析

使用标准化表格提取研究特征和基因型数据，包括记录信息、轮状病毒阳性粪便样本总数、提交进行基因分型的样本数以及报告的基因分型结果。基因型数据按单一基因型（1 G和1 P蛋白）提取，混合型结果和不可分型结果分别归为单独类别。

分析方法

疫苗引入状态：根据轮状病毒疫苗引入国家免疫计划的日期确定每个研究阶段的疫苗引入状态。

基因型百分比转换：将基因型百分比转换为计数，汇总计数以估计分型样本中不同基因型的比例，并根据疫苗引入状态和WHO地区对结果进行分层。

时间趋势分析：使用描述性可视化识别稳健的时间段，汇总数据以评估无引入和引入后随时间的分布。

回归分析：使用混合效应逻辑回归模型评估基因型检测几率与疫苗引入状态、日历时间和自疫苗引入以来时间的关系。

结果

来自361项研究的基因型数据的粗略汇总表明，G2P [4]（一种非疫苗基因型）在全球和世界卫生组织地区的疫苗引入环境中的流行率较高。当在美洲（唯一拥有稳健纵向数据的地区）检查基因型随时间的变化时，这种差异并没有出现。相对于非引入设置，G2P [4]检测更有可能在最近引入的设置中进行（例如，引入后1-2年调整后的赔率比[aOR]，4.39; 95%置信区间[CI]，2.87-6.72）但在引入后经过更长时间的环境中也有可能出现，（例如，7年或以上aOR，1.62; 95%CI，0.49 -5.37）。

表1.分析的纳入研究和研究时间段的特征

全球基因型分布

G2P[4]基因型：在疫苗引入环境中，G2P[4]（一种非疫苗基因型）的流行率较高。这种差异在美洲地区不显著，但在其他地区较为明显。

G1P[8]和G9P[8]基因型：在未引入疫苗的环境中更为普遍。

图1.全球和区域轮状病毒基因型检测

“None”表示收集基因型数据时未引入轮状病毒疫苗，“After”表示引入轮状病毒疫苗。

一些研究选择性地报告了轮状病毒阳性基因型样本的基因型。这些遗漏的基因型反映在“有型但未报告”的类别中。

缩写：AFRO，非洲地区；AMRO，美洲区域办事处；EMRO，东地中海区域区域办事处；EURO，欧洲地区；SEARO，东南亚区域研究中心；WPRO，西太平洋地区。

时间趋势

全球趋势：2008-2010年、2011-2013年和2014-2016年三个时间段的数据显示，G1P[8]和G9P[8]在未引入疫苗的环境中始终更普遍，而G2P[4]在引入后环境中更普遍。

图2.随着时间的推移，全球范围内检测到轮状病毒基因型

百分比基于基因分型样本的总数。不显示已进行基因分型但未报告基因型的轮状病毒阳性样本。

区域趋势：美洲地区是唯一拥有稳健纵向数据的地区，分析显示，无论疫苗引入与否，基因型分布均随时间波动。

图3.美洲随着时间的推移检测到的轮状病毒基因型

百分比基于基因分型样本的总数。不显示已进行基因分型但未报告基因型的轮状病毒阳性样本。

疫苗引入后的影响

短期影响：疫苗引入后1-2年内，G2P[4]检测的几率显著增加（调整后的赔率比[aOR]为4.39；95%置信区间[CI]为2.87-6.72）。

图4.相对于未引入疫苗的环境，在引入后环境中检测特定轮状病毒基因型的年赔率比

I条表示95%的置信区间。混合效应逻辑回归模型包括研究的随机拦截和日历年的固定效应、数据收集时的疫苗引入状态以及年份与引入的相互作用。日历年效应的参考对象是2013年，而2013年没有引入轮状病毒疫苗是年份引入相互作用的参考对象。

长期影响：引入后7年或更长时间，G2P[4]检测的几率与未引入疫苗的环境相似（aOR为1.62；95%CI为0.49-5.37）。

图5.相对于未引入疫苗的环境，2011年至2017年间检测特定轮状病毒基因型的几率比

I条表示95%的置信区间。混合效应逻辑回归模型包括研究的随机拦截和自疫苗引入以来时间和日历十年的固定效应

讨论

当考虑到时间波动和区域差异时，这项对轮状病毒基因型数据的系统性审查和荟萃分析的总体结果并没有提供证据表明循环轮状病毒基因型存在持续（即超过几年）的疫苗相关选择压力。

对区域非时间趋势或全球纵向趋势的检查表明，虽然引入后环境中G2P[4]的流行率较高，但当检查美洲（一个单一地区）特定的纵向数据时，这种明显的差异就得到了解决。对单年数据的分析进一步支持了没有证据表明持续的疫苗相关选择压力的发现。

2011年至2017年期间，检测G1P [8]、G2P [4]和G9P [8]的年度几率并不因疫苗引入状态而存在一致差异。对2011年至2017年单年数据的分析发现，仅在疫苗引入后的最初几年内，在引入后环境中检测到G2P [4]的可能性增加，这表明G2P [4]的增加可能是一种短暂的（即短期）引入后现象。

疫苗相关选择压力

研究结果表明，轮状病毒疫苗引入后，G2P[4]基因型的流行率在短期内有所增加，但这种增加是暂时的，未观察到长期的疫苗相关选择压力。这与早期的担忧形成对比，早期担忧认为疫苗引入可能导致非疫苗型轮状病毒的持续增加。

区域差异

不同地区的基因型分布和时间趋势存在显著差异，强调了区域比较的重要性。美洲地区的纵向数据显示，基因型分布随时间自然波动，表明区域内的自然变异可能在基因型变化中起主要作用。

疫苗有效性与基因型监测

尽管Rotarix对G2P[4]基因型的有效性较低，但G2P[4]的短期增加并未导致显著的公共卫生负担增加。持续的基因型监测对于评估疫苗效果和指导免疫策略至关重要。

结论

本研究通过对2005年至2023年间全球5岁以下儿童轮状病毒基因型数据的系统性审查和荟萃分析，发现轮状病毒疫苗引入后，G2P[4]基因型的流行率在短期内有所增加，但这种增加是暂时的，未观察到长期的疫苗相关选择压力。研究强调了区域比较的重要性，并建议未来的轮状病毒监测系统应优先收集详细的纵向基因型数据，以更好地理解疫苗引入对轮状病毒基因型的影响。这些发现为继续推进轮状病毒疫苗的全球引入提供了科学依据，并强调了持续监测的重要性。

全球基因型分布的详细分析

G1P[8]：在未引入疫苗的环境中，G1P[8]是最常见的基因型，占所有检测结果的30%以上。在引入疫苗的环境中，其流行率下降至约25%。

G2P[4]：在引入疫苗的环境中，G2P[4]的流行率从引入前的约10%上升至引入后的约15%，尤其是在引入后的前两年内。

G3P[8]和G12P[8]：这两种基因型在引入疫苗后也显示出一定的增加趋势，尤其是在亚洲和非洲地区。

时间趋势的详细分析

2008-2010年：G1P[8]和G9P[8]是主要流行基因型，分别占35%和20%。

2011-2013年：G2P[4]的流行率开始上升，尤其是在疫苗引入国家，占检测结果的20%以上。

2014-2016年：G2P[4]的流行率在引入疫苗的国家中达到峰值，占检测结果的25%以上，但在未引入疫苗的国家中变化不大。

区域差异的详细分析

美洲地区：G2P[4]的流行率在疫苗引入后短期内有所增加，但随着时间推移逐渐回落至基线水平。

非洲地区：G2P[4]的流行率在疫苗引入后持续上升，可能与该地区疫苗覆盖率较低有关。

亚洲地区：G3P[8]和G12P[8]在疫苗引入后显示出显著增加，尤其是在印度和中国等国家。

敏感性分析

Rotarix为主的地区：在主要使用Rotarix的地区，G2P[4]的流行率在疫苗引入后的前两年内显著增加，但长期趋势显示其流行率逐渐下降。

数据完整性：当仅分析报告了超过95%基因型样本的研究时，G2P[4]的流行率在引入后的前两年内更为显著，但长期趋势仍然显示其流行率趋于稳定。

未来研究方向

长期监测：需要更多国家提供多年的纵向基因型数据，以进一步验证疫苗引入对基因型分布的长期影响。

新型疫苗：针对G2P[4]等非疫苗型基因型的新型疫苗研发应成为未来的研究重点。

区域合作：加强全球和区域间的合作，共享基因型监测数据，以更好地应对轮状病毒的流行。

本研究提供了关于轮状病毒疫苗引入后基因型变化的全面分析，强调了疫苗引入对基因型分布的短期影响，但未发现长期的选择性压力。这些发现为全球轮状病毒疫苗的持续使用和优化提供了重要依据，同时提醒我们需持续关注基因型变化，以确保疫苗接种计划的有效性和可持续性。未来的研究应进一步探索疫苗引入对不同基因型的具体影响，并开发针对性更强的疫苗，以最大限度地减少轮状病毒的公共卫生负担。

参考文献

Sugai S, Yamawaki K, Sekizuka T, Haino K, Yoshihara K, Nishijima K. Pathologically diagnosed placenta accreta spectrum without placenta previa: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol MFM. 2023 Aug;5(8):101027. doi: 10.1016/j.ajogmf.2023.101027. Epub 2023 May 19. PMID: 37211089.

点分享

点收藏

点点赞