国家生物信息中心合作揭示人群免疫背景对新冠病毒进化偏好的影响

宿主免疫压力被认为是影响病毒进化的关键因素。然而，病毒如何在具有不同免疫背景的人群中差异进化仍不清楚。近日，国家生物信息中心李明锟研究员与北京大学/昌平实验室曹云龙教授课题组合作揭示人群免疫背景对新冠病毒进化偏好的影响，该成果近日在National Science Review 杂志发表。研究比较了新冠病毒在不同国家流行过程中新生突变的分布与功能，发现人群免疫压力与病毒进化方向密切相关。

2022年12月前我国新冠病毒感染率显著低于其他国家，且超过96%的新冠疫苗接种者距最后一次接种已经超过半年时间；同时，由野生株疫苗诱导产生的抗体可显著被奥密克戎毒株逃逸。因此，在2022年底至2023年初我国新冠病毒感染高峰时期，相较经历过多轮感染高峰的其他国家，新冠病毒受到的体液免疫压力较低。

通过分析新冠病毒基因组监测数据，研究发现在中国流行的变异株主要由BA.5.2.48、BA.5.2.49和BF.7.14组成，占所有序列的93.4%，且这三个变异株主要在中国流行（超过92%的序列来自我国监测数据）。同时，以上三个变异株的近缘谱系BA.5.2和BF.7（与我国流行谱系具有相同的RBD序列）主要在国外流行。以上数据为探究不同免疫环境对病毒进化的影响提供了宝贵的机会。

研究人员通过构建病毒系统进化树，鉴定出奥密克戎BA.5.2.48、BA.5.2.49、BF.7.14、BA.5.2和BF.7谱系在不同国家流行过程中所产生的新生突变，再利用深度突变扫描实验（Deep mutational scanning）数据，加权量化了突变对病毒ACE2受体结合力以及免疫逃逸力的影响。结果显示，与国外近缘谱系相比，新冠病毒在国内流行过程中S蛋白尤其是RBD区域突变的dN/dS值更接近于1，RBD区域新出现的突变更均匀地分布在不同的位置，表明受到的选择压力更低。此外，突变后变异株与宿主ACE2受体结合力更高，免疫逃逸力更低，且免疫逃逸突变在不同抗原表位的分布更加均匀，表明在群体免疫压力较高的人群中，病毒能够更快地进化出更强的免疫逃逸能力。此外，虽然BA.5.2.48、BA.5.2.49和BF.7.14在国内流行过程中产生了大量具有免疫逃逸能力的子代变异株，但直到被后续输入毒株XBB取代，这些变异株都未展示出相对原始株更强的人群传播力，表明新冠病毒在较短的时间内（半年）难以进化出可逃逸之前毒株免疫背景的变异株。但是由于毒株的全球传播，在其他国家进化出的高逃逸力变异株可引发新的感染高峰。

图：国内外新冠病毒BA.5子分支在进化偏好性上的差异

该研究结果表明，人群免疫压力与病毒进化的方向密切相关，不断变化的免疫背景会导致新冠病毒在不同阶段受到不同的进化压力，病毒在不同的人群中可能进化出具有不同特点的变异株，提示在预测及评估新冠病毒突变发生及流行趋势时应考虑人群免疫背景所带来的影响。

国家生物信息中心博士研究生马文泰、符豪毅为该文共同第一作者，国家生物信息中心李明锟研究员和北京大学/昌平实验室曹云龙教授为该文共同通讯作者。该研究得到了“一带一路”国际科学组织联盟联合研究合作专项、国家自然科学基金国际合作项目及中国科学院先导项目资助。