广州健康院合作揭示沙贝病毒表面刺突蛋白高亲和力结合人受体蛋白ACE2的机制

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院（以下简称“广州健康院”）联合广州国家实验室，在Science Advances上发表了题为“SARS-related coronavirus S-protein structures reveal synergistic RBM interactions underpinning high-affinity human ACE2 binding”的研究论文。研究报道了多个蝙蝠SARS样冠状病毒（SARS-related coronavirus,SARSr-CoV）刺突蛋白（S蛋白）的结构特征，并揭示SARSr-CoVS蛋白与人ACE2受体的高亲和力结合源于S蛋白受体结合区域多位点的协同相互作用。

非典（SARS-CoV）和新冠（SARS-CoV-2）病毒的爆发对公共卫生构成了巨大挑战。目前，在蝙蝠体内已检测到多种SARSr-CoV，它们与SARS-CoV和SARS-CoV-2同属冠状病毒科沙贝病毒亚属。沙贝病毒的跨物种传播风险，可能对公共卫生安全构成威胁。SARS-CoV和SARS-CoV-2均高亲和力结合人ACE2，而许多蝙蝠SARSr-CoVS蛋白结合人ACE2受体的亲和力较弱，甚至完全不结合。例如，蝙蝠SARSr-CoVBtKY72仅能结合特定蝙蝠ACE2受体，而无法与人ACE2结合。然而，尚不清楚这些不结合或弱结合人ACE2的病毒是否有可能通过受体结合转换获得对人ACE2的高亲和力。这一问题的解答对评估蝙蝠SARSr-CoV的跨物种传播潜力至关重要。

研究人员解析了来自不同地域的8株SARSr-CoV毒株的S蛋白冷冻电镜结构。研究结果显示，这8个S蛋白均呈现非常紧致的“锁定型”融合前构象，这与SARS-CoV和SARS-CoV-2的S蛋白在受体结合域（receptor binding domain, RBD）内呈现“打开-关闭”状态动态切换的多构象特征形成鲜明对比。基于这8个S蛋白的结构，研究人员分类出3种具有不同结构和受体结合特征的RBD类型。

将解析的蝙蝠SARSr-CoV BtKY72 RBD与蝙蝠ACE2的复合物结构，与已报道的新冠病毒和非典病毒RBD与人ACE2的复合物结构进行比较，研究人员鉴定了BtKY72 RBD上四个ACE2受体结合的关键功能区域（大环、片层、锚定环和小环）。通过分子互作实验发现，该四个功能区域在受体结合过程中表现出显著的协同效应：单一功能区域的有利相互作用只能有限增强人ACE2受体结合，但3-4个ACE2结合功能区域同时具有有利相互作用时，BtKY72病毒的S蛋白可获得与SARS-CoV和SARS-CoV-2相当的人ACE2受体高亲和力。

综上所述，本研究首次揭示了沙贝病毒表面刺突蛋白高亲和力结合人受体蛋白ACE2的机制。研究还发现，很大部分蝙蝠SARSr-CoV RBD中ACE2受体结合关键功能区域有部分缺失，导致这些病毒获得人ACE2高亲和力具有一定的遗传屏障。该研究结果将有助于早期识别潜在的高风险病毒，预防病毒溢出风险。