王祥喜/曹云龙/王佑春联合团队再次携手推进SARS-CoV-2进化研究—V483缺失增强SARS-CoV-2适应性与进化优势

自2019年底新冠病毒（SARS-CoV-2）首次被发现以来，全球范围内已历经了数次疫情的起伏跌宕。病毒通过一系列突变不断适应宿主环境，显著的提高了其传播与致病潜力。在这一背景下，中国科学院生物物理研究所的王祥喜研究员与北京大学生物医学前沿创新中心的曹云龙研究员及北京市昌平实验室的王佑春教授展开了多次合作。自2021年起，深度聚焦于病毒演变与宿主适应性的探索，在Nature、Cell、The Lancet Infectious Diseases 、Cell Host & Microbe、Cell Research、National Science Review、Protein & Cell、PLoS Pathogens等国际顶尖学术期刊上发表了一系列突破性研究成果。这些研究成果不仅阐明了包括BA.1、BA.2.12.1、BA.2.75、BA.4、BA.5、XBB、XBB.1.5等在内的Omicron变异株的感染效力和抗体逃逸能力，还深入剖析了这些变异株的进化方向与适应性特征。这些开创性的研究不仅揭示了新冠病毒变异的内在规律，为理解其适应机制提供了坚实的科学基础，更重要的是，为未来可能出现的病毒威胁提供新的科学见解和策略。

2024年6月，《National Science Review》发表了该联合团队关于N354位点糖基化的研究，题为“Spike N354 glycosylation augments SARS-CoV-2 fitness for human adaptation through structural plasticity”。该研究揭示了新冠病毒的糖基化修饰在适应性中的关键作用。特别是新增的N354糖基化修饰遮蔽了关键抗原表位，不仅提升了病毒的免疫逃逸能力，还显著降低了病毒的免疫原性，削弱了对宿主的免疫印迹。这一修饰促进新冠病毒“温和化”，使其向着类似引起普通感冒的冠状病毒方向演化。这一发现进一步深化了我们对SARS-CoV-2适应性进化机制的理解。

近日，该联合团队在《Cell Research》上再次发表重要成果，题为“Deletion of V483 in the spike confers evolutionary advantage on SARS-CoV-2 for human adaptation and host-range expansion after a prolonged pandemic”。该研究发现，SARS-CoV-2新变体BA.2.86在其受体结合结构域（RBD）罕见地出现了残基483（Δ483）的缺失，并在病毒进化和不同宿主适应性中展现出巨大优势。通过多维度的分析，包括受体使用、感染能力、细胞融合、S蛋白裂解和免疫原性评估，揭示了Δ483在病毒适应宿主和持续传播中的重要作用。

研究显示，虽然在SARS-CoV-2的RBD中出现氨基酸缺失十分罕见，但在其他sarbecoviruses中却广泛存在483缺失。这种缺失与sarbecoviruses中毒株能否使用ACE2受体无关，并且在遗传上是稳定且可持续存在的。这意味着，这一突变可能会为新冠病毒进化带来优势，使其变为更具适应性的流行毒株。

为了了解V483缺失的影响，研究人员评估了不同宿主中的受体使用和感染能力，发现除了人类ACE2（hACE2）外，与hACE2高度保守的动物源ACE2也能以高亲和力结合BA.2.86。然而，V483的缺失对人类和动物宿主的影响有所不同。在人类宿主中，V483的缺失降低了病毒与hACE2的结合亲和力，但在动物宿主中却增加了病毒与ACE2的亲和力。这一差异在感染实验中得到了验证。结构生物学分析解释了这一现象：V483残基通过增强所在环（loop）的灵活性，调节病毒与人类和动物宿主的结合。由于人类和动物的ACE2中的关键氨基酸存在差异，V483在不同宿主中发挥了不同的作用。

研究还进一步测试评估了V483缺失对免疫原性和免疫逃逸能力的影响。结果显示，无论在单一免疫背景还是模拟自然感染的背景中，483的缺失都导致其免疫原性的降低，特别是在模拟自然感染的背景下，也表现出较强的免疫逃逸能力，这解释了BA.2.86及其子变种能够流行的原因。此外，回补483对SARS-CoV-2变种显著提高了中和效价，这提示在疫苗研发时考虑回补483可能是一个优选策略。

结论

这项研究突显了SARS-CoV-2刺突蛋白中V483缺失所带来的进化优势，为理解病毒-宿主相互作用及开发治疗策略提供了宝贵见解。这些发现表明，病毒在感染力、宿主范围和免疫逃逸之间进行了进化权衡，通过不同机制适应不同宿主。长期来看，病毒可能正在减少对宿主的致病性，与宿主之间形成一种新的平衡。

展望

这项集合了多个科学团队力量的研究项目，不仅显著拓宽了对SARS-CoV-2病毒及其变异体的认知与理解，还大大推动了新型疫苗和治疗手段的开发，为应对未来可能出现的公共卫生挑战打下了坚实的科学基础。这些研究成果不仅体现了团队合作的卓越典范，更是彰显了科学家们在面对全球性挑战时展现出的责任与担当。跨团队的合作模式在疫情中已显示出巨大价值，未来在应对突发公共卫生危机时也必将发挥关键作用，成为应对全球公共卫生危机的重要力量，为人类健康事业的发展提供坚实保障。

中国科学院生物物理研究所王祥喜研究员、北京大学生物医学前沿创新中心曹云龙研究员、剑桥大学治疗免疫学与感染病研究所Ravindra Kumar Gupta教授以及昌平实验室的王佑春教授为论文的共同通讯作者。中国科学院生物物理研究所的特别研究助理岳灿、昌平实验室博士生刘硕、剑桥大学助理研究员孟波、中国科学院生物物理研究所博士生樊凯悦和北京大学杨斯捷为论文共同第一作者。此研究得到了中国国家重点研发计划、科技部、中国科学院以及国家自然科学基金的大力支持。

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