厉害了！这篇Nature，作者仅两人，第一作者用中文署名！

复杂分子的合成从最初的设计阶段开始，在这个阶段，根据类似反应的相似性，根据策略和可行性对可能的路线进行分类。然而，随着分子复杂性的增加，可预测性降低；不可避免的是，即使是经验丰富的化学家也会在通往目标分子的过程中通过反复试验来确定可行的中间体。在合成吡咯烷倍半萜（picrotoxane sesquiterpenes）时遇到了这样的问题，模式识别方法预期会成功，但结构上的微小变化导致了失败。

2024年12月23日，Scripps研究所Ryan A. Shenvi研究员以及李春雨在Nature在线发表题为“Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection”的研究论文，为了解决这个问题，同时避免繁琐的猜测和检查实验，该研究建立了一个虚拟库，其中包含了难以捉摸的晚期中间类似物，这些类似物根据反应性进行分类，并改变了合成途径。这种方法的效率导致了25种自然产生的吡咯烷倍半萜的简明路线。该方法作为人工或计算机辅助合成计划（CASP）的附加搜索，适用于文献或反应数据库中代表性较少的高复杂性目标和/或步骤。

值得注意的是，文章第一作者为中国学者李春雨，在论文加上了中文署名，李春雨，美国斯克利普斯研究所Ryan A. Shenvi课题组研究生，本科毕业于中国科学技术大学。

微毒素出现在不同的植物属中，包括至少102个成员，其中许多选择性地拮抗γ-氨基丁酸 A 受体（GABAAR），GABAAR 是一种主要的神经递质门控离子通道，在哺乳动物神经系统中表达。Tutin、corianin和 coriamyrtin的合成分别需要43步（0.0013%）、30 步（0.27%）和至少15步（0.01%），但都没有得到类似物。最近，研究人员确定了旗舰成员PXN的结构修饰，这种修饰使其在C15溶解时更加稳定，并改变了其在离子通道中的选择性--降低了对哺乳动物受体的亲和力，同时保持了对无脊椎动物抗狄氏剂（RDL）受体 的效力。然而，研究人员还发现水解的主要动力学位点是 C11，而不是长期以来认为的 C15。因此，缺少C11羧基的同系物，如tutin（T，1）和 corianin（C，2），在缓冲液和血清中的 寿命应该更长；事实上，tutin 通过其C2-糖苷的缓慢释放在血液中持续存在（t1/2 = 10 小时）。

研究设计方案（图源自Nature）

之前的PXN路线依赖于C15甲基氧化来建立A环内酯桥。这种C-H到O•1,5-HAT更倾向于接近共线（180°）的C-H-O过渡态，并且C-H，O•基团非常接近（C-O~2.8Å）不同的31个苦恶烷中间体映射到这种结构模式上，因此1,5-HATs似乎是达到1和2的明显反应。遗憾的是，在两年多的时间里，研究人员对PXN合成的适应在多代重新线路中失败了：只有33B环的微小变化导致1,5-HAT步骤转而有利于β断裂。

在该研究中描述的解决方案涉及一个单独的预测模块，用于具有薄数据库表示的步骤：精确的DFT基准测试只需要5个实验数据点。然后，转换状态分析对大小受限的虚拟库进行分类。可以快速分析较大的库，使用反应物参数和多元回归模型，使这种方法能够有效地扩展，并提供更多机会来确定有效的策略。这种方法不仅有效，而且反映了多步骤合成活动的现实，该活动通常探索（非虚拟）模拟库以达到最终的TGT。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08538-y

来源：iNature

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