作者仅仅4人！中国科学技术大学「国家杰青」黄汉民，最新Nature Chemistry！

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成果简介

药物研发中，通过改变先导化合物的环尺寸和立体化学可显著优化其药理活性与药代动力学性质。然而，现有不对称环化策略虽能构建多环骨架，却缺乏在统一催化体系下同步调控环尺寸与立体构型的集成方案。

针对以上难题，中国科学技术大学黄汉民教授课题组报道了一种自适应动态动力学拆分（DKR）策略，通过充分利用非对映氨基烷基环钯配合物的动态互变特性，高效构建高立体选择性的氮杂多环化合物。与传统DKR不同，该创新模型使用同一手性双膦钯催化剂时，仅通过改变成环产物的环尺寸即可反转相邻立体中心的绝对构型。基于此策略，以自适应DKR为关键手性构建步骤，实现了马丁内斯酸（martinellic acid）的简洁高效全合成，印证了该方法的普适性。

相关研究成果以“Adaptive dynamic kinetic resolution enables alteration of chiral induction with ring sizes”为题，发表在Nature Chemistry上。

图文导读

图1 自适应DKR的催化机制与能量分布

图1展示自适应DKR的催化机制与能量分布。经典DKR中（图1c上），底物消旋体经快速互变后被单一手性催化剂捕获，产物构型由底物-催化剂结合步骤决定；而自适应DKR（图1c下）通过动态平衡的非对映环钯中间体（A/A'），使后续环化步骤的过渡态能量受环尺寸调控：五元环（n=1）倾向生成(R,RCat)-A'中间体，而六/七元环（n=2）则优先生成(S,RCat)-A中间体，从而实现同一催化剂下环尺寸反转产物绝对构型（图1d）。

图2 适应性DKR的初步证据

图2提供自适应DKR的初步实验证据。在相同[Pd(R)-MeOBIPHEP]催化剂下，水杨醛与氨基二烯的环化反应显示：五元环产物5a的Cα位为R构型（60%收率，82:18 e.r.），而六元环产物3a（78%收率，95:5 e.r.）及七元环产物7p（58%收率，83:17 e.r.）的对应立体中心均为S构型。X射线衍射确证7p的反式[6-6-7]三环结构（附图14-21），验证了环尺寸对构型翻转的定向调控作用。

图3 合成应用

图3展示合成应用实例。图3a实现[6,6,6]三环产物4a的克级制备（1.2 g, 82%收率，94:6 e.r.），经重结晶后ee值提升至99:1，并完成脱磺酰基、烯丙基化及关环复分解等衍生化。图3b以自适应DKR为核心步骤，9步完成(-)-马丁内斯酸全合成：关键中间体ent-6h经克级环化（78%收率，99:1 e.r.）后，依次通过氢胺羰基化、硼烷还原及胍基化等转化，最终以11%总收率获得目标分子（文献对比：此前最优路线需12步，3.3%收率）。

图4 机理研究和催化循环

图4阐释反应机制。非线性效应实验显示产物与催化剂e.e.值呈线性相关（图4a），印证单核钯物种参与催化循环；对照实验排除碳正离子路径（图4b）。氢键效应研究表明：酚羟基作为氢键受体不可或缺——酚钾底物导致产率与d.r.值骤降（21%收率，90:10 d.r.），而缺电子杂环醛（如2t-2y）因羟基亲核性减弱发生异常环化（产物18/19），进一步验证氢键对过渡态的关键调控作用（图4c-d）。最终提出催化循环（图4e）：氨基半缩醛消旋体H经氧化加成形成动态平衡的环钯中间体A/A'，环尺寸差异通过六/七元环过渡态（B/B'）的能量反转实现立体选择性分流。

结论展望

该项研究发展的自适应DKR策略解决了氮杂多环合成中环尺寸变化导致的立体控制难题，实现了多连续手性中心的精准构建，并显著简化了马丁内斯酸等复杂分子的组装流程。该策略的立体化学适应性源于环状过渡态的能量调控，未来可拓展至更多不对称催化反应，为药物候选分子库的建立提供高效工具，推动药物研发进程。

文献信息

Yu, B., Huang, Y., Zhang, H. et al. Adaptive dynamic kinetic resolution enables alteration of chiral induction with ring sizes. Nat. Chem. (2025). https://doi.org/10.1038/s41557-025-01850-8

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