中科大「国家杰青/长江学者」傅尧/陆熹最新Nature大子刊：多取代环烷烃的非对映发散合成！

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从平面芳香结构向富含sp3原子（Fsp3）的饱和结构转变已被用作药物设计的重要策略。在药物类饱和环烷烃的化学合成中，尤其是在对环平面的同侧或对立侧的取代基进行精确控制方面，其复杂性远高于其二维（2D）芳香类似物的组装，可靠且可预测的多取代环烷烃所有异构体的发散合成仍然是一个艰巨的挑战。

2025年8月5日，中国科学技术大学陆熹，傅尧在国际知名期刊Nature Chemistry发表题为《Diastereodivergent synthesis of multi-substituted cycloalkanes》的研究论文， Zhen Li，Deguang Liu为论文共同第一作者，陆熹，傅尧为论文共同通讯作者。

在本文中，作者报道了一种钴催化的实现非对映发散式合成的过程。通过配体调控策略，研究人员完成了甲基环己烷的非对映发散式烷基化反应。

该钴催化体系在合成二取代环己烷、哌啶以及多取代环己烷的所有异构体方面展现出卓越的韧性和普适性，超越了其他传统合成策略中固有的选择性局限。

图1：多取代环烷烃的合成。(a) 通过代表性生物活性分子的结构，说明了多取代环烷烃在药物设计中的重要性，例如TNKS1抑制剂、TRPV6抑制剂和σ1受体拮抗剂。这些分子通过增加sp3原子的比例（Fsp3）来提高药物的生物活性和选择性。(b) 讨论了已知的合成策略，如交叉偶联和氢化反应，它们能够产生热力学上有利的异构体，但难以合成所有异构体。(c-d) 本研究的核心内容：通过配体控制的非对映发散合成，实现了甲基环己烷的多种异构体的合成，包括1, 4-顺式和1, 4-反式异构体。

图2：反应条件的优化。(a) 两套主要的反应条件：条件A和条件B。条件A使用PHOX配体（L1或L3），而条件B使用BOX配体（L2或L4）。这两套条件分别用于合成热力学上有利和不利的异构体。(b) 通过机器学习模型对配体筛选的结果，特别是Gradient Boosting模型的表现。(c-d) 进一步解释了模型的性能和特征重要性，强调了配体的电子性质对反应选择性的影响。

图3：4-取代和3-取代甲基环己烷的底物范围。(a) 4-取代甲基环己烷的反应，能够以中等到良好的产率合成1, 4-反式产物，且具有高立体选择性。(b) 4-取代甲基环己烷合成1, 4-顺式异构体的反应条件，表现出显著的稳健性和适应性。(c) 3-取代甲基环己烷的反应，通过使用不同的配体，成功合成了1, 3-顺式和1, 3-反式产物，具有满意的偶联效率和立体选择性。

图4：2-取代甲基环己烷的底物范围。(a-b) 分别为合成1, 2-反式和1, 2-顺式异构体的反应，具有显著的立体选择性控制。(c) 通过微调配体结构实现的1, 2-顺式异构体的对映选择性合成，产率高，立体选择性好。

图5：合成应用。展示了该方法在合成多取代甲基环己烷和复杂分子后期修饰中的应用。(a) 二取代和三取代甲基环己烷的反应，能够以良好的产率和立体选择性合成所需的异构体。(b) 从复杂分子（如麦角酸、吲哚美辛等）衍生的烷基卤化物的反应，进一步证明了该方法的合成潜力。(c) 通过该方法合成的CP-55,940类似物，突出了该反应在生物活性分子合成和修饰中的潜力。

图6：选择性决定过渡态的分析。通过计算分析揭示了配体诱导的立体选择性差异。(a) 不同配体的Co-H键在键临界点的电荷密度，表明电子给体配体La具有更高的电荷密度，有利于形成热力学上有利的产物。(b) 通过独立梯度模型-希尔施菲尔德分析，揭示了电子相互作用在调节立体选择性中的关键作用。(c) 通过埋藏体积分析，定量评估了配体的立体位阻，表明轴向进攻路径具有更大的立体排斥。(d) 通过扭曲和相互作用分析，进一步证实了La的选择性由有利的C-H···π相互作用反转，而Lb的选择性则由立体位阻驱动。

综上，作者报道了一种钴催化的多取代环烷烃的非对映发散合成方法，通过巧妙设计配体实现了对甲基环己烷的立体选择性烷基化反应，能够高效合成所有二取代环己烷、哌啶以及多取代环己烷的异构体。

这一成果不仅突破了传统合成策略中固有的选择性限制，为复杂三维药物分子的合成提供了新的策略和方法，还展示了卓越的官能团耐受性和反应适应性，有望在药物设计与合成领域得到广泛应用，特别是在合成具有高生物活性和选择性的药物分子方面具有重要意义。

Diastereodivergent synthesis of multi-substituted cycloalkanes. Nat. Chem., 2025. https://doi.org/10.1038/s41557-025-01885-x.

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