FDA官方开展的仿制药研究课题概要：药械组合产品

以下文章来源于识林，作者识林-梓

*题图截取自报告。

在《2024财年GDUFA科学与研究报告》中，FDA利用内部资源和外部合作，在九大领域开展了超过70项研究课题，涵盖当前仿制药研发、审评以及监管科学的重大课题，旨在全面促进仿制药产品开发和可及。

如今的仿制药开发已不同以往，在质量和成本的双重压力下，我国仿制药企业有必要迎头赶上，走在技术的最前沿，同时也要立足中美市场并走向全球。FDA的研究能够提供与一般指南不一样的独特角度，不仅提示开发方向，也可解决实际问题。

识林将逐一编译报告内容，包括代表性课题内容、课题目录以及已发表文献清单，陆续发布，供我国仿制药企业查阅参考。

第五章：药械组合产品

在GDUFA III期间，该领域的研究进展集中在评估预期仿制药与参比制剂（RLD）在用户界面（user interfaces）、硬件、软件或推进剂方面的差异对仿制药械组合产品的生物等效性（BE）、治疗等效性（TE）或上市后安全性的影响。

改进对比性使用人因方法

该研究领域的主要目标之一是改进对比性使用人因（Comparative Use Human Factors，CUHF）的研究设计和分析。例如，仿制复杂药械组合产品（DDCP）对比其RLD缺乏使用错误（use error）数据，限制了适当非劣效性边界（non-inferiority margin）的选择。缺乏这种使用错误数据已导致仿制DDCP（包括与RLD相比具有“其他”设计差异的仿制笔式注射器DDCP）的开发。在授予Core Human Factors公司的项目（75F40123F19001）中，开发了一个CUHF研究方案，在FDA专家的建议下比较了半自动和手动笔式注射器平台之间的“其他”设计差异，计划在2025财年完成研究。该研究的结果将提供设计元素和分析方法，支持未来比较手动笔式注射器产品与其RLD的CUHF研究，用于选择非劣效性边界。

FDA继续进行内部研究，以更好地了解目前市场上各种自动注射器和笔式注射器技术的使用情况以及所面临的挑战。该项目探讨了可能阻碍仿制自动注射器和笔式注射器开发的生产问题，并识别了这些器械平台之间的用户界面差异。预计该持续性研究将为相应产品特定指南（PSGs）中的器械语言（device language）开发提供信息。

在2024财年，FDA和复杂仿制药研究中心（CRCG）还举办了一场名为“药械组合产品：证明仿制产品可替代性的更新和挑战”的公开研讨会，目的是系统地解决目前影响仿制DDCP的开发和审评的挑战，探讨了可能证明“其他”设计差异可接受的不同类型数据和/或信息。

通过体外方法证明BE并豁免体内研究

复杂DDCP研究的另一个目标是支持使用体外方法展示BE，包括开发新的BE标准，或改进当前用于器械性能评估的BE标准。在2024财年，除了多项内部研究项目外，还有两个外部研究项目涉及这一研究目标。

作为合同研究项目（HHSF223201710072C）的一部分，研究人员开发了一份调查问卷，目的是研究患者对干粉吸入器气流阻力的感知。在2024财年完成的一项针对哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）患者的试点研究中，评估了该问卷的可靠性和有效性。对试点研究问卷数据进行因子分析，识别出四个影响患者对气流阻力感知的因素（用力/困难、信心、吸入能力以及呼吸/整体舒适度），并对其临床意义进行了探究。最终问卷将用于临床研究，调查哮喘和COPD患者的吸气流速特征，同时结合问卷捕捉到的患者对气流阻力的感知，以研究两者之间的关系。

关于用于洛沙平吸入粉剂的热辅助给药平台的复杂性和气溶胶化过程的研究已在会议上分享，支持了在2023财年发布的PSG。另一项由FDA发起的项目旨在了解气溶胶化和沉积机制对热辅助递药装置的体外性能属性的影响。这些项目支持了体外表征方法的开发，以展示原研与仿制热辅助递药装置的BE。

此外，在现有CRCG资助项目（授予马里兰大学和密歇根大学的U18FD007054资助）下新增了一项子资助（U18FD00705404S1资助），授予昆士兰大学用于开发体外测试方法，以评估和比较透皮和局部给药系统（统称为TDS）的粘附特性和粘附性能。该研究有助于通用TDS的开发或重新开发处方，并支持对比评估，以确定是否存在可能改变其体内粘附性能的差异。

聚合物微针的表征

在2024财年，FDA还成功完成了一项研究项目，该项目探索了表征聚合物微针的质量和性能的关键挑战。该项目特别评估了聚合物与API比例对微针的开发和临床应用关键质量属性（CQA）的影响。这些CQA包括微针成型、形貌特征、API的空间分布、机械性能（断裂力和皮肤穿刺能力）、针体崩解性以及药物释放等特性。研究使用人工智能（AI）辅助表征技术以及引入一种新的药物释放测试方法，进一步加深了对微针性能的理解。通过解决表征这些创新药物递送系统的关键问题，有助于高效的开发和审评。

向更环保的推进剂的过渡

授予Aptar Pharma Rx的合同（75F40123C00186）是为了帮助界定低全球变暖潜能值（LGWP）推进剂MDI的潜在目标产品概况，以实现与现有定量吸入剂（MDI）在CQA上的可比性。2024财年，研究者完成了对FDA前期研究（U01FD004943）中Proventil与Qvar制剂质量标准的审查，并研究了这些品牌MDI的体外递送剂量与空气动力学粒度分布（APSD）数据。

未来研究重点在于：使用LGWP推进剂制备沙丁胺醇混悬液与倍氯米松溶液MDI的模型处方，包括优化容器密封系统及装置组件以匹配Proventil和Qvar的气溶胶喷射量。本研究数据将作为更广泛研究的一部分，目的是通过药代动力学研究系统论证LGWP推进剂MDI的体外产品性能及原料药的系统吸收情况。

研究亮点：药械组合产品的用户界面设计差异评估

鉴于比较性人因工程学方法存在知识空白，FDA于2021财年授予底特律大学U91FD007360号拨款，用于开发评估仿制药械组合产品与其RLD用户界面（UI）设计差异影响的方法。

该拨款设立三项研究目标：1）建立关于现有UI设计评估策略的关键利益相关方认知体系；2）开发视觉分类学系统，用以系统分析组合产品的UI设计属性，并辅助鉴别可能导致伤害或影响疗效的细微设计差异及其他差异；3）建立基于关键任务的比较分析方法，通过评估UI设计差异对关键操作中可能引发使用错误的风险影响，对比分析拟议仿制药械组合产品与其RLD。

在项目第一年，研究人员进行了广泛的文献检索以确立比较使用研究的现有框架，为后续与工业界人因工程专家进行的访谈奠定了基础。此外，研究人员开始按类别（如吸入器、自动注射器）对组合产品进行分类，并识别其UI设计特征；开发了任务分析框架，通过风险评估确定了每项任务相关的已知或潜在的使用错误；随后将识别出的UI设计特征与发现的使用相关风险进行关联。

UI器械分类系统允许用户将DDCP设计特征进行分类，最终将设计特征与使用相关风险联系起来，并定义什么是“次要”与“其他”设计差异。图 1展示了将UI设计特征与风险联系起来的过程。UI器械分类系统在一个评分者信度研究（interrater reliability study）中进行了测试并完善。

研究人员还开展了实际案例研究，使用经过改进的UI器械分类系统比较仿制DDCP与其RLD产品，并生成一份CUHF研究确定报告。该报告利用了比较任务分析、比较使用错误和使用相关风险分析，并识别了关键设计差异，以确定是否需要额外数据。

该研究为DDCPs的设计特征提供了一个独特框架，通过创建一个通用术语体系并将设计特征与任务和风险联系起来，用于评估设计差异对仿制药械组合替代的影响。

图1设计特征与风险关联的流程

研究项目清单及成果如下（翻译仅供参考）：