人工智能来了！DS-8201a靶向治疗获益人群预测增添精准定位新手段

作者：中国医学科学院肿瘤医院 马飞教授

乳腺癌是全球女性发病率最高的癌症，同时也是全球女性因癌症死亡的首要原因。自首个抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物问世，并显著改善HER2阳性乳腺癌患者预后，乳腺癌也成功进入了分子靶向治疗新时代。DS-8201a是一种新型抗体-药物偶联物（ADC），其研发不仅为克服耐药问题增加了新助力，前期多项研究数据也已证明了其在乳腺癌治疗中的应用价值。在2020年召开的ESMO大会上，一项将人工智能（AI）作为病理诊断领域新技术并与DS-8201a结合筛选乳腺癌获益人群的探索研究引起了领域内学者的高度关注，迎合了当下肿瘤精准治疗的热点问题。下文将对相关研究进行解读，诚邀您共赏。

马飞 教授

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任

主任医师，教授，博士生导师

国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长

国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委

国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长

健康中国行动推进委员会入库专家

中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长

全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委

中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长

北京乳腺病防治学会副理事长

北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委等职

获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”、“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号。

揭开DS-8201a神秘面纱

重读乳腺癌临床研究重磅数据

DS-8201a是一种ADC，其包含人源化HER2抗体曲妥珠单抗，通过一种四肽可裂解连接物，链接在一种新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂上，从而将细胞毒制剂传递到肿瘤细胞内，促进肿瘤细胞凋亡，进而发挥有效的抗肿瘤作用。与乳腺癌的第一个ADC药物T-DM1相比，DS-8201a具有更强大的抗肿瘤潜力，具体表现在：1、携带的化疗药物效能高，有效克服前线耐药；2、药物抗体比高，每个抗体可携带更多有效化疗药物；3、具有旁观者效应，对HER2低表达乳腺癌同样有效。除乳腺癌以外，DS-8201a目前已经在胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等癌种中开展了相关临床研究，以期为更多HER2表达阳性或突变患者带来临床获益。

回顾DS-8201a的乳腺癌探索之路，充满了诸多振奋人心的高光时刻。2019年4月，A-J101的Ⅰ期研究成果全文发表于The Lancet Oncology，结果表明，在111例既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，应用5.4 mg/kg或6.4 mg/kg DS-8201a的ORR高达59.5%，DCR为93.7%，中位DOR为20.7个月，mPFS达22.1个月，整体安全性良好。鉴于此项研究的重大意义，DS-8201a获FDA突破性疗法认定，并于2019年10月获FDA优先审查资格。

时隔两月，另一项重磅研究——Destiny-Breast 01 Ⅱ期临床试验结果在美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）首度公布，随即引发了领域内学者的热议。Destiny-Breast 01（NCT03248492）是一项全球、多中心、开放性标签的Ⅱ期研究，旨在探索DS-8201a治疗T-DM1耐药/难治性的HER2阳性不可切除和（或）转移性乳腺癌患者的有效性与安全性。最终有184例患者接受了推荐剂量（5.4 mg/kg）的药物治疗，之前接受治疗的中位线数为6线。中位随访11.1个月后，患者的ORR高达60.9%（11例患者达到CR），DCR为97.3%，中位缓解时间为14.8个月，mPFS高达16.4个月，数据令人振奋。DS-8201a的此项研究结果同步发表在NEJM，并于同月获FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的治疗。

在快速斩获乳腺癌适应证后，DS-8201a步履不停，其治疗HER2低表达乳腺癌的Ib期研究结果成功发表在JCO杂志，为DS-8201a的广泛获益奠定了基础。研究共纳入54例经多线治疗（之前已接受的抗癌方案的中位数为7.5）的HER2低表达（IHC 2+/ISH-，IHC 1+）乳腺癌患者，并接受至少1次DS-8201a（剂量为5.4或6.4 mg/kg）治疗。结果显示，患者的mPFS为11.1个月，ORR为37.0%，显示了DS-8201对于HER2低表达乳腺癌患者的强大抗肿瘤活性。2018年版ASCO/CAP HER2检测指南对HER2阳性的定义为：IHC 3+，或IHC 2+且ISH检测扩增。而DS-8201a对HER2低表达的患者，在多次耐药后仍有30%~40%左右的ORR。这一研究结果几乎颠覆了HER2靶向治疗的历史定义，并对传统意义上的乳腺癌靶向治疗带来了一场强烈冲击，可以预见，DS-8201a将为HER2阳性肿瘤的治疗模式带来一场重大变革。

AI技术助力HER2阳性新检测

ADC药物靶向治疗更精准人群

传统观念认为，接受HER2靶向治疗的前提是正确检测和评定乳腺癌的HER2蛋白表达和基因扩增状态，这不仅有利于指导后续靶向药物的选择，还有助于判断患者的预后。

但这一检测标准在用于新型ADC药物获益人群指示时却存在明显不足，已有研究表明，即便是传统检测HER2低表达的患者也可能从ADC中获益。因此，如果按照传统的HER2阳性判定标准，则有很大一部分低表达患者将被归入阴性患者，从而失去应用新型ADC药物的机会。那么，我们不禁产生疑问，是否有更好的方式去筛选靶向HER2的新型ADC药物的获益人群？

近年来AI技术在生物医药领域得到了广泛的发展和应用，特别是以卷积神经网络和循环神经网络为核心算法的深度学习技术重塑了生物医学领域的现状和未来。其中通过卷积神经网络算法可对海量临床影像数据进行学习并训练诊断模型，从而实现辅助临床医生进行疾病诊断的目的。目前，此项AI技术已成功应用于病理和影像学诊断等领域。事实上，这类诊断模型的构建需要通过大量高质量的医学数据积累，并汇聚众多经验丰富的专科医生对图像数据进行精确标注。

值得一提的是，在2020年的ESMO大会上，由美国学者发表了一项基于AI技术分析HER2表达水平和病理学特征用于预测ADC药物治疗获益的临床研究，显示了AI在这一领域令人惊喜的辅助诊断价值。

ESMO研究重点解读

AI判断HER2表达及预测ADC药物靶向治疗应答

此项研究在DS8201-A-J101研究入组的乳腺癌患者中提取其HER2切片和HE染色图像，结果共收集了149例患者的图像和临床资料，并由87名病理学专家对切片进行标记。标记区域包括尚未发生浸润的区域、癌症基质区、癌上皮区、坏死区和正常组织；标记的细胞类型包括癌细胞、纤维母细胞、浆细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，最终获得91247个标记。

研究者基于传统的神经卷积网络机器学习方法训练识别HER2膜部分和完全染色阳性的乳腺癌细胞、免疫细胞和组织间质，训练结束后采用另一套样本评估建立的诊断模型。通过机器学习方法基于专家标记的乳腺癌组织学图像进行训练后，可以捕捉到肿瘤浸润免疫细胞的定量组织学形态特征及其空间定位，这些特征对于患者对ADC药物的应答有一定的预测价值。最终，研究者基于整个切片图像生成了人工可以解读的1719个患者的水平特征。

结果显示，使用人工HER2评分筛选出122例（81.8%）接受DS-8201a治疗的患者，人工评分HER2+和HER2-患者的中位PFS和ORR（52.5%对40.7%）无明显相关性。通过定量检测免疫细胞（巨噬细胞和淋巴细胞）的密度，计算肿瘤基质和癌上皮的免疫细胞的密度比，筛选出了96例接受DS-8201a治疗的患者（64.4%），肿瘤基质和上皮免疫细胞密度比高的患者中位PFS为16.39个月，而密度比低的患者中位PFS为9.54个月（HR 0.415，P＜0.001），ORR也具有显著差异（57.3%对37.7%，P=0.027）（图1）。通过机器学习产生的HER2阳性乳腺癌细胞的全细胞膜着色以及核周/胞浆HER2染色增强的双特征，筛选出128例（85.9%）接受DS-8201a治疗患者，全膜染色且核周/胞浆增强组的PFS（HR 0.404，P=0.007）和ORR（55%对24%，P=0.009）显著高于非全膜染色且无增强组（图1）。在采用复合生物标志物（基质与肿瘤上皮的免疫细胞密度比，全膜和核周/胞浆HER2染色特征）筛选的96例（64.4%）患者中，复合生物标志物的高低与PFS（HR 0.389，P＜0.001）和ORR（59%对37%，P=0.011）也显著相关（图2）。

图1 基质与上皮免疫细胞密度比（上）、HER2阳性细胞全细胞膜着色且非膜区域着色强度增加（下）与PFS显著相关

图2  复合生物标志物与PFS显著相关

综上，机器学习模型能够准确鉴定出DS-8201a治疗患者队列中HER2阳性的乳腺癌细胞、组织间质和免疫细胞。通过测量HER2阳性乳腺癌细胞全细胞膜，以及核周/胞浆增强的HER2染色得出的机器学习特征较传统人工HER2评分，具有可比的HR（0.404对0.637）和ORR（54.7%对52.5%），能够甄选出更多的可以从DS8201治疗中获益的患者（85.9%对81.8%）。

【小结】

新型ADC药物DS-8201a在传统HER2阳性和HER2低表达人群中均有获益，而传统的HER2阳性判别方法在应用DS-8201a时可能导致一部分原本能获益的患者错失治疗良机。基于AI的HER2阳性判别和治疗应答分析在筛选ADC药物的优势人群上具有优于传统人工HER2评分方式的潜力，这一初步结果有待后续研究进一步明确，从而为更多人群带来治疗获益。

参考文献：

1. Kenji Tamura, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: a dose-expansion, phase 1 study. Lancet Oncol, 2019.

2. Shanu Modi, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. The New England Journal of Medicine, 2020.

3. 《乳腺癌HER2检测指南(2019版)》

编辑整理丨中国医学论坛报 可颂