探索影像学标志，发展基于人工智能的脑疾病精准诊疗

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脑影像大数据中挖掘潜在的影像学标志并引导个性化医疗，是当今研究的热点与前沿。在这个机器学习大行其道的时代，人工智能在医学上的应用愈加广泛，并且在诊断和治疗的阶段都有介入。预计未来20年，我国将借助生物大数据、智能识别和人工智能算法，建立起为脑疾病提供筛查、诊断、治疗方案的人工智能系统以辅助临床诊疗。国家863计划课题“抑郁症多模态神经影像定量化关键技术研究”以脑神经多模态定量化关键技术为突破口，瞄准精准医疗这一国际前沿，以抑郁症为临床研究对象，独创了有监督的多模态脑影像融合理论和基于全脑搜索的个体化预测关键技术，针对精神疾病患者的早期诊断和预后评估这一难点问题开展了研究。该课题由中国科学院自动化研究所、四川大学华西医院、河南省精神卫生中心(新乡医学院二附院)、首都医科大学附属北京安定医院、浙江大学医学院附属第一医院、中国医科大学附属第一医院、中国科学院心理研究所和工信部电子工业标准化研究院共同承担。

▍基于多站点验证的抑郁症电休克疗法疗效预测

伴随着经济、卫生、医疗水平的发展，世界各国人民的平均寿命得到延长。但与此同时，由于竞争压力增大等诸多因素，精神疾病的发病率逐年升高。重度抑郁症（MDD）是一种以低治愈率、高复发率为特征的慢性精神类疾病，已成为残疾的主要诱因。世界卫生组织最新统计结果显示，全球每年有约3.5亿人饱受重度抑郁症的困扰，并导致高达100万人自杀，由重度抑郁症所带来的经济花费已经超过癌症、糖尿病等诸多常见疾病。临床上，尽管结合心理疗法与药物疗法的传统治疗策略取得了一定效果，然而由于精神疾病复杂的发病机理和多变的临床生物学差异，采用以上任何一种治疗方案， 患者的康复率通常为50%，而且在很大程度上缺少足够的证据说明对于特定的病人而言哪种治疗最有效。电休克疗法(ECT)以其稳定快速的治疗效果，在临床上得到广泛认可，尤其是对于那些药物治疗无效且伴有强烈自杀倾向的重度抑郁症患者，有着较高的治愈率。然而，相关研究显示，ECT对认知、记忆等功能存在潜在损伤，可引起焦虑、头痛和短暂的退行性记忆缺损，以及短时记忆丧失。因此，ECT通常是病人在药物疗法失败后的治疗选择，这在一定程度上阻碍了其应用。

如果在抑郁症病人接受电休克治疗之前，就能对其治疗后状态恢复是否显著进行准确的预测，将最大限度地减轻病人经济负担与精神损害，避免ECT带来的负面影响，使得医师能够在治疗前进行个性化的医疗决策。因此，寻找可用于预测抑郁症病人治疗效果的早期影像学靶点具有重大的临床应用价值，可以辅助医师选择最优的治疗手段。

在科技部863计划、国家自然科学基金和中国科学院先导B计划的支持下，以及中国科学院自动化研究所模式识别国家重点实验室和脑网络组中心蒋田仔主任的领导下，隋婧教授团队开展了ECT的个体化预测研究，利用老年重度抑郁症患者治疗前的结构磁共振影像（SMRI）特征 对其治疗6周后的症状改善情况进行定量预测。研究结果发表于Nature旗下的SCI期刊《神经心理药物学》（Neuropsychopharmacology），并已申请发明专利 1项。

该研究第一次在多个数据集上采用机器学习的方法实现了对于ECT疗效的定量化预测，检测到一系列可用于老年抑郁患者ECT疗效预测的潜在生物标志。和同类工作相比，存在以下优势：

模型建立在对目标值的定量估计之上，不仅能够得到病人的治疗恢复情况，更能够对患者的病情严重程度进行量化评估，突破了二元化预测方法的局限，从而提高了模型的泛化通用性与可靠性；

基于全脑搜索的数据驱动预测框架，避免了传统方法基于固定脑区图谱模板的限制，在提高预测精度的同时，有利于得到更加精确的脑区特征；

在独立数据集上的验证结果充分说明了检测得到的影像学靶点的有效性。

▍有监督的多模态融合方法用于挖掘认知行为能力的影像学标志

目前从扫描对象采集多模态脑影像数据已经比较普遍，尽管扫描对象的多模态影像数据共存，然而实际研究中却常常被分开单独分析，或者仅仅是对两种磁共振影像数据的分析结果进行简单比较，模态间的互信息无法得到充分利用。本课题的另一项技术突破是提出了一种新的基于有监督学习的数据融合方法，该技术能够将感兴趣的临床或行为指标作为优化学习的参考约束，并以此来指导多模态脑影像信息的数据挖掘，从而更加精确地挖掘出与脑疾病的特定临床指标（如认知行为能力、症状评分等）密切相关的神经影像靶点。

现有的多模态融合技术大多是以无监督学习的形式进行融合，然而越来越多的研究者对挖掘出与某一特定临床指标（如认知评分、症状评分、基因表达等）相关的脑影像共变模式产生了浓厚的兴趣。受此启发，我们结合有监督的典型相关分析和独立成分分析技术，提出了有监督的多模态融合技术MCCAR+jICA，并将其用于探索与脑疾病认知损伤密切相关的多模态共变脑网络。模拟数据分析证明，相较于常用的无监督数据融合方法，如CCA、ICA、IVA等，有监督的学习模型更加具有目标导向性，因此能够从庞大复杂的数据中更精准地挖掘出感兴趣的目标成分。在真实磁共振成像（MRI）数据分析中，本课题以脑疾病患者和健康对照的工作记忆能力评分为参考信息，并以此引导脑功能、脑结构、脑解剖三模态的MRI特征融合，不仅发现了与工作记忆能力显著相关的多模态共变模式， 如结构灰质体积中的突显网络、功能磁共振中的执行控制网络和默认网络、白质纤维束中的胼胝体等；更重要的是，该共变模式能够在独立数据集的验证分析中得到复现，并且在健康组和疾病组之间存在显著差异，与多篇关于工作记忆的单模态研究报道一致，并且本方法集中揭示了在多个模态中各自独立的发现。上述结果充分验证了本方法的有效性和鲁棒性，在脑疾病影像学靶点的检测中展示了广泛的应用前景。相关研究成果已发表于《IEEE医学影像汇刊》（IEEE Transactions on Medical Imaging），并已申请发明专利1项。

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课题瞄准脑科学研究的国际前沿，针对抑郁症脑神经多模态定量分析的关键技术，围绕其临床转化的瓶颈问题开展了一系列研究。未来，我们将进一步开展基于脑疾病影像大数据的深度学习和基于人工智能的精准医疗研究，通过跨学科、跨行业的交叉合作，开发一批具有临床应用价值的脑疾病治疗和预测靶点，制定相关技术标准，构筑多学科融合的脑疾病转化医学研究平台，推动神经影像定量化分析技术的临床应用。

致谢：感谢国家863 计划课题“抑郁症多模态神经影像定量化关键技术研究”（课题编号：2015AA020513）的支持。 本文已刊登在IEEE SPECTRUM 中文版《科技纵览》杂志11月刊。

专家简介

隋婧：中国科学院自动化研究所研究员，博士生导师，中国科学院大学岗位教授，中国科学院“百人计划”入选者，863计划首席科学家。

姜荣涛、戚世乐：中国科学院自动化研究所博士生。

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