Nature封面重磅！剑桥大学团队揭开老年痴呆背后的罪魁祸首

听说过阿尔茨海默病吗？没有。老年痴呆症总听说过吧？

阿尔茨海默病，又称老年痴呆症，是一种发病进程缓慢、随时间不断恶化的神经退化性疾病。早期症状为丧失短期记忆（记不住最近发生的事），当疾病逐渐进展，后续可能出现语言障碍、定向障碍（容易迷路）、情绪不稳、无法自理以及许多行为异常问题。

目前，该病的发病机理仍不明确。科学界对阿尔茨海默病的病因提出了多种假设。近年来比较流行的两种假设是Tau 蛋白异常和淀粉样蛋白异常。

2020 年 1 月，发表在 Science Translational Medicine 上的一项研究显示，对病理性 tau 蛋白缠结的脑成像能够可靠地预测阿尔茨海默症患者未来一年或更早出现脑萎缩的位置。相比之下，淀粉样蛋白可能与阿尔茨海默病的关系不大。

这表明，tau 蛋白比淀粉样蛋白更直接地导致阿尔茨海默症的大脑退化。

Tau 蛋白（Tau proteins）是一种微管相关蛋白，在中枢神经系统的神经元中含量非常丰富，而在其它细胞内比较少见。

tau 蛋白的主要功能之一是维持神经元轴突微管的稳定。 当 tau 蛋白有缺陷，不能起到稳定微管的作用时，就可能导致一系列神经系统病变，阿尔茨海默病正是其中的一种。

科学家将这类疾病统称为 tauopathies，指的是由于大脑中 tau 蛋白结构异常而导致的神经退行性疾病，即「tau 蛋白病」。

显然，tau 蛋白病并非只有一种，应该如何区分呢？既然这类疾病是由 tau 蛋白异常引起，那么，不同疾病之间的 tau 蛋白异常结构应该也是各有不同的。

实际上，通过冷冻电镜，科学家们之前就发现阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）、皮克病（Pick's disease）、慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy，CTE）和皮质基底退化（corticobasal degeneration，CBD）的 tau 蛋白结构是不同的。

于是自然想到一种方法，通过 tau 蛋白折叠结构的不同来对 tau 蛋白病进行分类。

2021 年 9 月 29 日，英国剑桥大学 Sjors H. W. Scheres、Michel Goedert 等研究人员在 Nature 上发表了一篇论文，题为「Structure-based Classification of Tauopathies」，正式提出了这一方法。

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03911-7

这篇文章登上了最近一期 Nature 的封面。

在本文中，研究人员提出了一种根据纤维折叠结构对 tauopathies 进行分级分类的办法，这大大补充了临床诊断和神经病理学的依据，并展现出可以识别新的 tauopathies 病例的潜力。

根据 tau 蛋白细丝折叠来分类 tau 蛋白病，图片来自 MRC Laboratory of Molecular Biology

举个例子吧。

上面提到过阿尔兹海默症，其实，家族性英国痴呆（familial British dementia，FBD）和家族性丹麦痴呆（familial Danish dementia，FDD）病例 tau 丝的结构与阿尔茨海默病（AD）和原发性年龄相关 tau 蛋白病（primary age-related tauopathy，PART）病例中的结构相同。

再比如，进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）出现的频率仅次于阿尔兹海默症，也是一种常见的 tau 蛋白病。

这篇文章发现了进行性核上性麻痹（PSP）的 tau 丝结构是一个全新的三层折叠结构，而且球状胶质陶氏病（globular glial tauopathy，GGT）的 tau 丝结构与进行性核上性麻痹（PSP）十分相似，只有尾端有所不同。

目前，科学家们正在努力寻找不同的 tau 蛋白褶皱形成的分子机制，不过结果现在仍是未知数。

Sjors H. W. Scheres 和 Michel Goedert 团队也正在继续研究此课题，如果有一天真的能破译 tau 蛋白褶皱形成的分子机制，tau 蛋白病的诊断和治疗将会迎来一个全新的时代。