《分子精神病学》：血液线粒体DNA拷贝数或是阿尔茨海默病和痴呆的新生物标志物

*仅供医学专业人士阅读参考

随着各国社会老龄化程度加深，世界卫生组织（WHO）估计，全球的痴呆症患者数量将会从2019年的5500万增加至2050年的1.39亿[1]，痴呆症不仅影响患者的健康，还会降低照护者的生活质量，影响可谓十分深远。

痴呆症中，阿尔茨海默病（AD）是最常见的形式，约占全部病例的60-70%[1]。AD的分子机制十分复杂，目前最受认可的是淀粉样蛋白级联假说，除此之外，还有一种线粒体级联假说，该假说认为，β淀粉样蛋白（Aβ）诱导的线粒体功能障碍和氧化损伤导致了下游病理。

此前的研究发现，较低的线粒体DNA拷贝数（mtDNAcn）与一些年龄相关疾病有关，在死后的AD患者大脑中也发现了这一现象[2]，而较高的mtDNAcn与更好的认知功能有关[3]。孟德尔随机化研究也显示，mtDNAcn在痴呆症中发挥了致病作用[4]。但目前的研究仍然较少，尤其是大规模流行病学研究。

在最近的《分子精神病学》杂志上，德国海德堡大学的研究团队发表了最新研究成果[5]，他们发现，血液中mtDNAcn水平低分别与全因痴呆和AD风险增加39%和59%有关，与女性的全因痴呆风险关联更强。此外，mtDNA与痴呆诊断前基线的痴呆相关血液生物标志物，包括p-tau181、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NfL）的水平没有显著关联。

研究使用了德国ESTHER队列的数据，ESTHER是一项基于人群的前瞻性队列，在2000-2002年间招募了德国萨尔州居住在社区的9940名50-75岁老年人。研究参与者完成标准化健康问卷，并提供血液和尿液样本，全科医生提供参与者的医疗信息，随访17年。

研究纳入了ESTHER队列中的4913名参与者，基线平均年龄62岁，55%为女性。在17年的随访中，386人确诊了痴呆，包括130例AD和143例血管性痴呆。参与者最常见的合并症包括高血压（56%）、糖尿病（15%）和抑郁史（15%）。

诊断为痴呆的参与者与未诊断的相比，mtDNAcn水平更低。根据mtDNAcn水平将参与者均分为十组，未校正的全因痴呆发生率在最高和最低十分位组中有明显差异（6.1%，4.1例/1000人年 vs. 10.4%，7.4例/1000人年）。女性中的差异大于男性（女性：6.8%，3.9例/1000人年 vs. 13.5%，9.4/1000人年；男性：6.8%，4.8例/1000人年 vs. 9.9%，6.2例/1000人年）。

全因痴呆的累积发生率

校正了年龄、性别、受教育水平、APOE基因型、BMI、运动、抑郁史、心血管疾病史、癌症、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、水果和蔬菜摄入量这些混杂因素后，mtDNAcn水平最低的十分位组发生全因痴呆的风险增加39%，剂量反应关系分析显示，mtDNAcn水平最低时，风险增加最大。

对于AD来说，mtDNAcn水平最低的十分位组发生AD的风险增加59%，但mtDNAcn水平与血管性痴呆的风险增加无关。

mtDNAcn与痴呆风险增加的关联因性别而异，女性中，mtDNAcn水平最低的十分位组发生全因痴呆的风险增加72%，男性中没有发现这种关联。

全部参与者、女性和男性的mtDNAcn水平与全因痴呆、AD和血管性痴呆的关联

对于痴呆相关血液生物标志物，在mtDNAcn水平最低的十分位组中，NfL水平明显较高，但p-tau181和GFAP没有这种现象，校正了混杂因素后，mtDNAcn水平与任何生物标志物之间没有显著关联。

综上所述，mtDNAcn水平较低与全因痴呆和AD风险增加有关，但与血管性痴呆无关，并且这种关联可能是由女性的强关联驱动的。mtDNAcn与血液生物标志物，p-tau181、GFAP和NfL的水平没有显著关联。

研究人员指出，血液中的mtDNAcn可能是AD和痴呆症的一个重要的独立的生物标志物，代表了与线粒体相关的早期病理生理过程，研究提供了关于mtDNAcn和痴呆症及AD风险的新流行病学证据。研究发现的性别差异性可能也部分解释了女性的AD易感性更高。未来，需要进一步的队列研究来证实这些发现。

参考文献：

[2] Wei W, Keogh M J, Wilson I, et al. Mitochondrial DNA point mutations and relative copy number in 1363 disease and control human brains[J]. Acta neuropathologica communications, 2017, 5: 1-8.

[3] Zhang Y, Liu X, Wiggins K L, et al. Association of mitochondrial DNA copy number with brain MRI markers and cognitive function: a meta-analysis of community-based cohorts[J]. Neurology, 2023, 100(18): e1930-e1943.

[4] Chong M, Mohammadi-Shemirani P, Perrot N, et al. GWAS and ExWAS of blood mitochondrial DNA copy number identifies 71 loci and highlights a potential causal role in dementia[J]. Elife, 2022, 11: e70382.

本文作者丨应雨妍