NEUROLOGY:局灶性肌张力障碍患者的感觉运动网络中功能连接的自上而下改变

研究目的：

确定孤立性局灶性肌张力障碍患者功能异常的感觉运动脑网络的相互作用方向与脑区间的影响。

研究方法：

本研究包含 40 名伴有或没有因肌张力障碍性导致声音震颤的痉挛性发音障碍患者和35名健康对照者。采用静息状态fMRI的独立成分分析(ICA)方法，找到所有患者的功能感觉运动网络中4个异常耦合脑区，并与对照组进行比较。使用频谱动态因果模型（DCM）估计了患者和对照组之间以及伴有和不伴有因肌张力障碍性导致声音震颤的痉挛性发音障碍患者间的脑区有效连接（图示化研究思路见图一），以进一步理解与这种疾病相关的不同临床表现。

图一研究方法流程图

研究结果：

与对照组对比，ICA结果显示所有患者的左下顶叶皮质、壳核和双侧运动前皮质功能连接异常减少，这表明局灶性肌张力障碍和肌张力障碍性震颤的病理生理学在很大程度上重叠。

DCM结果表明：与对照组比较，病人组的感觉运动网络的破坏是自上而下的和大脑半球间的；自上而下的破坏包括超兴奋的顶叶-壳核影响（parieto-putaminal influence）、大脑半球间的破坏包含从右到左的超兴奋运动前区耦合。当比较伴有因肌张力障碍性导致声音震颤和没有因肌张力障碍性导致声音震颤的痉挛性发音障碍患者时，发现这些区域的改变与其异常的自我抑制功能有关。

研究结论：

运动前区—顶叶——壳核回路的异常兴奋可能是由于潜在的连接缺少而导致这些脑区间信息传递改变所致。为运动发生准备时所涉及的感觉运动信息处理的脑区识别，表明了复杂的网络破坏发生在初级运动皮层产生紧张行为之前。

正文：

研究背景：

肌张力障碍是一种使人衰弱的运动障碍，其病因不明。最近的神经影像学研究显示，肌张力障碍患者负责感觉运动控制的脑区发生了异常改变，基底神经节回路异常兴奋和抑制，基底神经节、丘脑、小脑和顶下区在功能障碍连接体中出现异常整合。然而，我们目前仍不清楚异常信息如何在失调性神经网络中流动，这阻碍了我们对失调性神经网络中病理生理相互作用的全面理解，而其病因和代偿性神经变化之间的区别仍然难以捉摸。

为了检测脑区间异常影响的方向性，作者使用静息态fMRI的频谱动态因果模型(DCM)来研究痉挛性肌张力障碍患者（SD患者）——一种喉部孤立的局部任务特异性肌张力障碍，并将其与健康对照组进行对比研究。作者在独立成分分析(ICA)的基础上建立了DCM分析，该分析确定了与健康对照组对比的SD患者功能感觉运动网络中异常耦合的脑区。作者进一步比较研究了伴有或不伴有因肌张力障碍性导致声音震颤(DTv)的SD患者的有效连通性，以扩大对与肌张力障碍相关的更广泛的不同临床表现的理解。

具体研究方法：

被试：参与研究的患者40例(男10例/女30例，平均年龄53.9+ 9.5岁)，健康对照组35例(男13例/女22例，平均年龄50.4 +10.6岁)；孤立灶性SD 20例(男7例/女13例，平均年龄52.2±7.3岁), 伴有DTv 的SD 20例(男3例/女17例，年龄55.5±11.2岁)。患者与健康对照组、SD患者与SD/DTv患者的年龄、性别差异无统计学意义(p均≥0.14)。所有参与者都是右利手，母语为英语，没有任何精神或神经方面的问题(除了病人组中的SD和DTv)。病人的诊断基于嗓音听感知评估与喉和神经检查的相结合。所有患者在参与研究时均表现出完全有症状。神经放射学检查显示出所有参与者的大脑结构正常，没有明显异常。经基因筛查证实，所有患者均未携带TOR1A (DYT1)、THAP1 (DYT6)、TUBB4A (DYT4)或GNAL (DYT25)突变。此外，所有被试都签署了知情同意书，该实验在The Institutional Review Board of the Massachusetts Eye and Ear （马萨诸塞州耳眼研究机构审查委员会）的批准后进行。

MRI数据采集：所有数据采集仪器为飞利浦8通道线圈的3T核磁设备。T1加权梯度回波序列 [MPRAGE])：172层，体素大小1*1*1，TR为2300 ms，回波时间2.98ms，视野210 mm。静息态功能成像使用单脉冲的EPI序列，TR：2000ms，回波时间 30 ms，体素3*3*3.5mm，33层，240 mm FOV, 翻转角90度，每个被试采集150个时间点。静息态扫描过程中，被试被要求全程闭眼，并且在扫描过程中不要睡着。

数据分析过程（重点看这里！！！）：

在本次研究的静息态数据预处理和DCM分析中，作者综合使用了FSL、SPM和AFNI三种目前使用占比最大（加起来）的核磁数据分析处理软件。数据分析流程图如图2所示：主要步骤包括静息态fMRI数据预处理; ICA确定出感觉运动网络的功能连接，并找到感兴趣的异常区域 (ROIs) 以作为DCM的输入；利用一般线性模型(GLM) 提取ROI时间序列；定义和估计DCM，以检查有效的连通性;组间使用参数经验贝叶斯(PEB)进行组间分析，允许使用模型的后验期望和后验不确定性对模型参数进行组间比较。

图2 数据分析流程图

具体步骤如下：

首先，数据预处理和确定ROIs：作者使用AFNI软件与FSL相结合对静息态数据进行数据预处理和ICA操作。其中数据预处理主要使用AFNI软件，作者对此的具体操作有：去除了静息态数据前4个时间点，对每张图像进行头动校正，使用全脑mask来限定研究范围，以及进行频率为0.01 Hz的高通滤波。使用两步配准法将原始图像先进行线性变换配准到T1像，再将T1像进行仿射变换配准到AFNI软件自带的Talairach 标准空间。使用5mm的高斯核进行平滑处理，及基于平均强度将扫描的所有体素缩放1000倍进行标准化。最后预处理后数据将作为ICA的输入。

其次，作者对smooth后的数据进行了协变量回归处理，回归了白质、脑脊液信号以及六个头动方向这8个信号。其中白质和脑脊液信号是通过SPM 8工具包从个体空间的T1像分离出来的。这一步的数据与 ICA的输入数据不同，该操作主要是为了在得到ICA成分后，使用ICA成分的 mask 来获得被试更精确的灰质区域的时间变化信号，尽可能排除其他变量的影响。

然后，ICA步骤使用FSL软件的MELODIC工具箱：作者提取了所有健康组（HC）被试和病人组被试的感觉运动网络（SM），主要是因为感觉运动网络与SD和SD/DTv的病理生理学有关。在选取好成分后，采用二元回归分析对时间级联ICA产生的空间分量在功能耦合方面进行组间差异评估。这一步是为了得到在个体被试上去除8个协变量后的作为分析输入的4维时间序列。然后，通过对二元回归分析得到的个体z值图进行基于体素的两样本t检验统计，比较健康对照组和所有患者之间的功能连接差异。最终将患者和对照组之间功能连接差异的显著团块作为构建DCM的节点（FWE矫正，p<0.05）。

最后，DCM建模和统计。静息态数据采用包含离散余弦基集的GLM建模，包含58个频率特征函数(0.01— 0.1 Hz)和作为协变量的白质信号（WM）、脑脊液信号（CSF）和6个头动参数。提取ICA得到脑区的平均时间序列，是通过F统计参数图确定得到的。在质量检查中，5名健康对照者和6名患者因1个或多个ROI时间序列提取不足而被排除在DMC分析之外。因此，进行有效连通性分析的最后一组参与者包括30名健康对照者和34名患者(18名SD患者和16名SD/DTv患者)。

作者采用了一种以全连接模型开始的方法，基于ICA组间分析得到的4个种子点区域共能够建立16条连接（包括自己与自己的连接，具体见图三）。作者使用了基于PEB框架（一个典型的参数经验贝叶斯模型，详情请看Friston教授的Bayesian model reduction and empirical Bayes for group(DCM) studies，如感兴趣可参加：更新通知：第四届任务态fMRI专题班（南京），反正就是和以前FFX和BMR不太一样的算法）的DCM分析方法得到二水平组分析结果。作者指定了一个包含2个回归量的设计矩阵:1是组均值建模，2是组差异建模。该算法利用设计矩阵中指定的二水平约束条件，对DCMs的参数进行经验先验优化。PEB框架意味着参数具有先验和后验概率(PP)分布，并由它们的均值和协方差来描述。因此，最能描述组内和组间效应的参数不是用p值来表示的，而是用PPs来表示的。PP值>0.8被认为是显著的。

图三 DCM全连接模型图

结果：

1. ICA结果：

ICA结果发现，所有SD和SD/ DTv患者与健康对照组相比在左壳核和下顶叶皮质(IPC)以及双侧运动前皮质区域有显著的功能连接下降（FWE矫正，p<0.05）。具体见图四和表一。

表一SD和SD/ DTv患者与健康对照组在SM网络功能连接差异区

图四 SD和SD/ DTv患者与健康对照组在SM网络功能连接差异区

2. 作者使用数据驱动的PEB算法共识别出256种可能的模型配置，这些模型配置是一个完全连接的、跨越所有患者和健康对照组的4个节点网络。通过模型证据推导贝叶斯模型平均来对所有模型的连接强度进行平均和加权。具体地说，DCM网络的4个区域均存在自抑制连接（all PPs = 1 ），具体见图5A。

与健康对照组相比，SD组和SD/DTv组的定向连接的兴奋性影响增加(从右到左的前运动区皮层连接PP = 1，从左IPC到左壳核的连接PP = 0.85)，具体见图5B。

在两组患者之间的比较中，即SD患者与SD/DTv患者之间的比较，左侧IPC和壳核以及右侧运动前区皮质的自我抑制影响降低(所有PPs = 0.83— 0.99)，具体见图5c。

图五 DCM模型组平均结果和组间差异结果

3. 本次研究的主要发现在以下三点：

第一，与健康对照组相比，作者在这组患有局灶性肌张力障碍和肌张力障碍性震颤患者中证实明并再现了感觉运动网络中功能连接异常减少的存在，进一步表明感觉运动网络中功能连接异常是局灶性肌张力障碍的主要病理特征。

第二，DCM分析发现，感觉运动网络内的超兴奋脑区影响与其异常的自我抑制功能有关。

第三，作者证明了肌张力障碍中感觉运动网络的破坏是自上而下和大脑半球间的。自上而下主要在超兴奋的顶叶-壳核连通性（parieto-putaminal connectivity）、大脑半球间主要在超兴奋的运动前区连通性。这两者在运动发生准备时所涉及的感觉运动信息方面都发挥着重要的作用。

总结：本研究中作者全过程使用了数据驱动方法（从ICA到PEB框架下的DCM分析）对局灶性肌张力障碍感觉运动网络的异常分析，发现了局灶性肌张力障碍中感觉运动网络的破坏是自上而下的。在这个过程中，运动前区皮层—顶部—壳核回路的异常兴奋性影响了局灶性肌张力障碍患者在运动发生准备时感觉运动信息处理的传输过程。

原文：

Top-down alteration of functional connectivity within the sensorimotor network in focal dystonia

G Battistella, K Simonyan - Neurology, 2019