Nat.Commun. | 治疗阿尔茨海默病——机器学习助力老药新用

今天给大家介绍来自哈佛大学医学院的Mark W. Albers教授的课题组近日发表在Nature Communication上的一篇文章。文章中提出了一个机器学习框架DRIAD（Drug Repurposing In Alzheimer’s Disease），用于量化AD严重程度（Braak阶段）的病理与基因名称列表中编码的分子机制之间的潜在关联。80种FDA批准和经过临床测试的药物被应用于分化的人类神经细胞培养物，并收集了其扰动所产生的基因列表，DRIAD分析该基因列表从而产生了一个可能再利用的候选药物的排名表。对列表中得分最高的药物进行检查，以了解其靶点之间的共同趋势。

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背景

阿尔茨海默病（AD）已成为一个日益严重的医疗危机，而目前开发AD的疾病治疗疗法的努力结果（包括迄今为止约200项临床试验）大都是负面的，并且消耗了大量的时间和资源。而将食品药品监督管理局(FDA)已经批准的药物重新用于不同的适应症（老药新用）成本较低，可能的毒性比较明确，与开发新分子实体（NME）相比成功率更高（30%）。因此，药物再利用在治疗AD领域越来越受到关注。但迄今为止还没有成功的报道，目前出现的基于信息学的药物再利用方法对于AD这类疾病也具有潜在问题。研究团队寻求开发一种再利用方法，该方法综合利用了药物诱发的神经细胞扰动的组学数据集和AD不同阶段的患者大脑中发生的分子变化。

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模型

DRIAD量化了Braak分期所定义的AD阶段（早期，中期或晚期）与任何可以通过基因名称列表来描述的生物过程或反应之间的关联。AD的特征数据来自Accelerating Medicines Partnership - Alzheimer’s Disease (AMP-AD)数据集，包括死后脑标本的mRNA表达谱。通过RNAseq测量人神经细胞对小分子药物的反应，然后鉴定差异表达基因以产生药物相关基因列表（DGLs），获得基因名称列表。DRIAD使用特定的DGL进行特征选择，然后从AMP-AD基因表达数据中训练和评估AD病理阶段的预测因子。通过这种方式，可以评估药物诱导的在培养物中生长的神经元和其他的神经谱系细胞的扰动（这是药物作用机制的反映）与AD病理过程的相关性。

图1：DRIAD框架的定义和验证

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测试

研究者选择了80种测试化合物，其主要是具有抗癌活性的激酶抑制剂。有33种已获得FDA批准，剩余的一组由33种临床前化合物和14种研究化合物组成。DRIAD最后确定了所有80种药物中排名前15个FDA批准的和前15个临床前药物，如下图。

然后研究人员对列表中得分最高的药物进行检查。通过target affinity spectrum (TAS)特性分析，TAS是一种根据实验数据计算出的矢量，可量化药物对一系列靶标的效价。作者发现主要靶标是JAK激酶的几种药物表现最佳。其次，作者还探讨了药物与其主要和次要靶点之间的联系，揭示了最高级的药物可以调节与干扰素信号传导，自噬以及微管形成和功能有关的途径。来自JAK，ULK和NEK家族的激酶被发现是得分最高的药物之间最一致的靶标。未来的研究将包括使用CRISPRa（和/或）CRISPRi或其他基因编辑技术在基于细胞和动物模型中对这些靶标进行实验验证，以评估DRIAD“命中”的药物是否对AD相关的病理生理学有影响。

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总结

DRIAD是一个机器学习框架，用于评估疾病与可以通过基因列表描述的任何生物过程之间的潜在关系，能够直接，公正地量化药物作用与AD进展之间的关联。由DRIAD评分较高的临床前和研究性化合物的目标可能会用于将来筛选中FDA批准的化合物的选择或NME的开发。作者的研究中已经确定了由FDA批准的药物和研究化合物（主要是激酶抑制剂）在人类神经细胞中引起的基因扰动与AD脑区域的基因扰动之间的联系，但它有许多局限性，还需要在相关的体内外AD模型系统中进行验证，以及了解药物是否可以穿过血脑屏障（BBB）这一限制。

参考资料

Rodriguez, S., Hug, C., Todorov, P. et al. Machine learning identifies candidates for drug repurposing in Alzheimer’s disease. Nat Commun 12, 1033 (2021).

https://doi.org/10.1038/s41467-021-21330-0