利用AI狙击新冠：英矽智能宣布发现用于治疗COVID-19的临床前候选药物

2022年5月25日，英矽智能（Insilico Medicine）宣布已发现用于治疗 COVID-19 的新型临床前候选药物。据悉，该候选药物是一款靶向 3CL 的蛋白酶抑制剂，由其自主研发的人工智能（AI）生成化学平台 Chemistry42 设计。

临床前的实验显示，该候选分子具有疗效更优、合成路线更简单、抗病毒活性更广谱、以及不需要跟其它药物联用等特点。这一发现是AI赋能药物研发带来快速高效解决方案的又一例证，同时也显示出AI工具在人类与疾病斗争中的强大力量。

新冠来袭，AI药物研发工具锋芒初现

新冠疫情以前所未有的速度在世界范围内蔓延，给全球经济和医疗卫生体系带来了严峻的挑战。由于大规模快速传播，使得这次疫情造成了始料未及的损失和史无前例的感染。根据世卫组织的统计数据，截至 2022 年 4 月底，疫情已持续超过 2 年，全球有超过 10 亿人确诊，超过 600 万人因此死亡。

而新冠疫情也让一些创新的药物研发思路斩头露角，人工智能药物研发正是其中之一。面对像新冠这样的全球新公共卫生事件时，随着感染者数量和影响范围的扩大，把握时间至关重要，尽早地发现疫苗和抗病毒药物成为业界乃至全球最迫切的需求，而人工智能正是一种行之有效的显著加速药物研究的方法。

在疫情初期不少公司转向人工智能工具，来满足危机之下的药物研发需求——包括药物发现和疫苗开发、生产和物流流程优化、流行病学建模和预测、大规模患者的高通量诊断、 对真实世界数据进行分类，以进行医疗预测等等。

最“数字化”的生物技术公司之一 Moderna 率先展示了人工智能驱动药物研发的成果。在先进的数字工具和预测性人工智能算法的支持下，mRNA 和 LNP 递送等技术的融合使得 Moderna 在几个月内以创纪录的速度成功开发出 COVID-19 疫苗，仅在美国该疫苗的接种量就超过了 2 亿剂次。

疫苗以外，人工智能带来的可能性

但仅靠疫苗还不足以应对这场危机。随着疫情的发展和感染人数的与日攀升，产业界逐渐将重心聚焦到新冠特效药物的开发，以满足后疫情时代的迫切临床需求。

人工智能技术也为高效抗病毒药物开发的战场新带来了突破性的解决方案：老药新用和开发创新药物。老药新用顾名思义就是利用人工智能筛选数以万计的已知潜在疗法，例如：已知的抗病毒药物、商业化合物目录中的相关化合物等，从而进行药物再利用；开发创新药物即从靶点识别和小分子化合物设计开始，从头设计创新药物。

第一种方案为公众提供了更短的路径。事实上，在疫情的早期阶段，大多数的药物发现工作都集中在对已知药物的再利用，以及对化学库中可用的分子的虚拟筛选。然而，老药新用虽然有效却远达不到特效药的级别。比如，已知药物HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦（lopinavir）对3CL蛋白酶的抑制活性约为 50 微摩尔，这远远达不到理想。

第二种方案即从头药物设计，虽然更为复杂，但提供更好的解决方案——一种有效的、可以挽救重症新冠患者的全球首创或同类首创抗病毒药物。为了应对当前和未来潜在的疫情流行，英矽智能就选择了第二种策略。在疫情爆发初期，英矽智能就利用 2003 年SARS爆发时积累的关于冠状病毒结构和特性的数据，训练其端到端人工智能药物研发平台。

人工智能驱动的新冠药物研发

根据英矽智能与虚拟现实 (VR) 生物制药软件公司 Nanome 发表于 2020 年的合作研究，SARS-CoV-2 全基因组总长度三分之二为非结构基因，如病毒蛋白酶。因此不能忽视此类潜在靶点，英矽智能决定将工作重点放在 C30 内肽酶，也称为 3CL 蛋白酶 (3CLP) 或主蛋白酶 (Mpro) 上。3CL 蛋白酶是一种同型二聚体半胱氨酸蛋白酶，是在冠状病毒多蛋白中发现的酶家族的一员。

图片来源：维基百科

2020 年 2 月，英矽智能在预印本网站上发布了靶向新冠病毒关键蛋白 3CL 蛋白酶的第一批小分子结构，之后又从中选择了一组化合物，利用自身和合作伙伴提供的资源进行合成和测试。

三个月后，英矽智能发表了 AI 驱动新冠药物研发的进一步结果，这一次公司使用了主蛋白酶与非共价抑制剂络合的 6W63 晶体结构，且结合了两种分子设计方法：基于配体和基于晶体结构，并发布了 10 个具有开发潜力的代表性结构。携手 Nanome，英矽智能使用 VR 环境对选定的蛋白质配体复合物进行了药物化学评估。

发现广谱抗冠状病毒临床前候选化合物

延续其在设计抗新冠病毒药物方面的开创性成果，英矽智能于今天宣布发现用于治疗COVID-19 的新型临床前候选药物。

英矽智能的临床前候选药物是一款口服 3CL 蛋白酶抑制剂。该候选药物的全新分子结构由英矽智能自主研发的 AI 平台所生成，从原料到制备化合物仅需两步，合成效率高。临床前研究显示，该化合物即使在低剂量下也具有良好的体内疗效，无需与 CYP3A4/Pgp 抑制剂如利托那韦 (Ritonavir) 联用。同时，该候选药物展现出优异的广谱抗冠状病毒活性，不仅对新型冠状病毒及其变异株具有疗效，并且对其他类型的冠状病毒，包括：严重急性呼吸系统综合症 (SARS)、中东呼吸系统综合症 (MERS) 等均显示出抗病毒活性。

英矽智能端到端药物研发平台PHARMA.AI

英矽智能首席科学官任峰博士表示，“这个由人工智能设计的分子以全新的不可逆共价结合机制与靶点蛋白相结合，具有与现有 3CL 蛋白酶抑制剂不同的作用机制。我们正致力于加速将该候选药物推进到临床试验阶段，以评估其在 COVID-19 治疗中的应用。”

尽管英矽智能没有自己的 P3 实验室来安全处理类似 SARS-CoV-2 这样的研发项目，但在其强大的人工智能平台和广泛的外部合作网络的助力下，英矽智能在创纪录的时间内成功为新冠项目提名临床前候选化合物。

英矽智能创始人兼首席执行官 Alex Zhavoronkov 博士表示，“疫情大流行的背景下，全球都在关注快速开发新冠药物的迫切医疗需求。我们在疫情早期就下定决心要推进新冠药物的研发，期待与学术界和产业界联动，展示人工智能工具在人类与疾病斗争中的强大力量。”

未雨绸缪

发现全新的 3CL 蛋白酶抑制剂也是对英矽智能 Pharma.AI 平台和研究方法的又一次概念验证。自 2021 年以来，在该平台的赋能下，英矽智能已经发现了 7 款临床前候选药物，包括由 AI 发现全新靶点、并针对该靶点设计全新化合物，以及针对已知靶点、由 AI 设计具有特定属性的全新分子结构，涉及包括纤维化、炎症和肿瘤在内的多个疾病领域。

中世纪的黑死病、1918 年的西班牙大流感以及当前的新冠大流行的经验告诉我们，高度传染性病原体造成的疾病在人群中可快速传播。基于新型病原体的相关数据、快速开发特效药物或疫苗的能力至关重要。包括人工智能在内的新兴技术可以帮助实现这个目标，与传统方法耗时多年相比，人工智能驱动下的早期药物设计过程可缩短至几个月甚至几天。

鉴于现代技术（如下一代基因测序NGS、单颗粒冷冻电镜Cryo-EM）可以快速生成有关任何新型病原体的数据，科学家只需几天时间即可获得病毒基因组的完整数据并将其提供给全球产业界以开展后续工作。随后，依靠先进的、由人工智能驱动的靶点发现和药物设计系统对任何流行病做出更快速和主动的反应将变得可行。

我们期待在这些新兴技术构建的防线下，产业界将不再重蹈覆辙，当下一次面对全球公共卫生事件时，能够快速作出反应为满足临床需求提供更高效的解决方案。

--------- End ---------