【数据统计】：领先时间偏差 、病程长短偏差、检查悖论

提要

哈喽，大家好！本期将给大家介绍在筛查试验的统计分析过程中可能会遇到的三种类型偏差：领先时间偏差（Lead-time bias） 、病程长短偏差（Length-time bias）、检查悖论（Length-biased sampling）

一、Length-time bias（病程长短偏差）

1.1. 案例1：神经母细胞瘤筛查

神经母细胞瘤是一种影响身体多个部位神经细胞的肿瘤，患儿的存活率取决于：累及部位，肿瘤扩散范围以及孩子的年龄。1~4岁的儿童患者，总体五年生存率约为55%。

该病有一奇特之处，即其中一种类型的神经母细胞瘤可不经治疗完全消失，此现象被称为“自然消退”。

一些人认为，对神经母细胞瘤进行早期筛查的价值很高：

1. 一岁前诊断，患儿的预后（对疾病可能的后果的预测）将优于一岁后诊断；
2. 疾病晚期的患儿病情进展比疾病早期的患儿快得多；
3. 该筛查试验既简单又便宜，只需要从湿尿布中采集尿样进行检测即可；
4. 该筛查试验可检测出90%的神经母细胞瘤患者。

1985年，日本首先开展了针对六个月龄儿童的大规模神经母细胞瘤筛查。在前三年的全国筛查中有超过337个婴儿确诊，其中经过治疗后五年生存率为97%。但20年过去了，没有证据表明神经母细胞瘤筛查能降低其病死率。这又作何解释？

97%的存活率的确令人惊叹不已，但其实只是“病程长短偏倚（length-time bias）”的反映，即筛查那些进展缓慢的疾病效果最好（指生长缓慢的肿瘤）。相反，生长快的肿瘤通过筛查检测出来的可能性更小，因为婴儿会出现相应的临床症状（如腹部肿胀），很快便可引起医生的注意（这种情况也就不会再去参与筛查）。快速进展型神经母细胞瘤可能远比缓慢型严重。但进展缓慢的神经母细胞瘤预后通常较好，包括自然消退。

所以这337个通过筛查确诊的病例本来的预后就会更好，也没有纳入那些结局会很差的婴幼儿。当然，一些本可自然消退的神经母细胞瘤也会被筛查出来。对于这部分病例，如果未经筛查，就没人知道他们得过此病；但筛查后，这种过度诊断会将得过此病的婴儿归为患者，从而遭受不必要的治疗所带来的伤害。

此外，对筛查结果的分析是从肿瘤确诊的时间开始计算存活的长度，而非从婴儿刚出生开始计算。这一点很关键，因为更早的诊断本身不能使患者存活更长，他们仅仅使其带着疾病“标签”生活的时间更长了。换个说法，存活时间看起来更长是因为“疾病钟”开启更早而已。

相反，一位澳大利亚专家便重新分析了该结果，并摒弃先前的分析方式（从肿瘤确诊的时间开始计算存活的长度），转而以婴儿的出生时间为起点进行分析。结果显示，接受筛查与未接受筛查婴儿的存活率并无差异。该结果成功地说服了新南威尔士州的相关机构，使其放弃了此筛查项目，因而使婴儿们免于不必要的伤害（例如：手术、化疗）并节省了不必要的医疗支出。

因此，日本婴儿神经母细胞瘤筛查项目于2004年终止。

1.2. 案例2：癌症死亡率

如图所示，虚线指调查时间，从图中我们可以看出，调查结果显示的癌症死亡率（20%）比实际癌症死亡率（49.3%）要低。

1.3. 案例3：囚犯服刑时长

另一个例子是调查监狱里囚犯的服刑时长，如果你去监狱里调查囚犯的服刑时长，然后得出 10% 的美国囚犯需终生服刑这样的结论，那么你就掉进了Length-time bias 陷阱，因为你在监狱调查的时候，服刑时间短的犯人更不容易被观察到。如图所示，线的长度表示各个犯人的服刑时间，蓝线表示调查时刻，可以看到，只有服刑时间长的犯人更容易被调查到。

1.4. 案例4：HIV 患者存活时长

根据health.vic.gov.au的数据，从感染艾滋病毒到出现临床症状的时间间隔从 9个月 到 20年 不等，有些人从未达到临床阶段。

现在假设我们想确定HIV筛查对这些患者是否有帮助。因此，我们进行了一项研究，比较了一组经筛查的HIV患者和一组未经筛查的艾滋病患者（即在出现临床症状后诊断）的生存率。

我们的研究很容易受到时间长度偏差的影响，因为筛查组的患者将比未筛查组的病人活得更长，但这并不是因为筛查挽救了他们的生命，而是因为筛查组包括更多侵袭性较低的病例，而这些病例的平均寿命往往更长。

1.5. 分析

Length-time bias 常见于癌症筛查的评价中，病程长的疾病临床前的滞留期较长，使患者更容易被检测出并得到治疗，进而预后较好。筛查组的部分患者由于病程长或进展缓慢而导致观察获益的增加，进而会夸大筛查的效果。

Length-time bias 可能会导致：过度诊断。例如原位癌，通过早筛发现这种疾病可能会导致不必要的焦虑，甚至有害的手术程序。

原位癌是指癌细胞只在原发部位进行增殖，但还未渗透到周围的健康组织，即未被侵入淋巴管和血管，也未进行转移。它与转移性癌症有很大的不同，因为它仍然受到本地环境的控制，可以通过手术或其他形式的治疗得到控制或治愈。原位癌是恶性肿瘤中最早被发现的，因此被称为可治愈癌症，但它仍然有可能发展成转移性癌症。 原位癌（In Situ Cancer）

二、Lead-time bias（领先时间偏差）

领先时间偏差（lead time bias）由于筛检试验提前发现了那些尚未发展到明显疾病而来主动就医的病人，如果忽略这一点，在比较筛检查出的病人及来医院就诊病人的存活期、病死率、治愈率等等，就可能因为领先时间偏倚而使结果偏离真实情况。

让我们以两个患者为例。女性A进行了常规乳腺癌症筛查，在55岁时被诊断为乳腺癌症。女性B在65岁时，在一次医生的就诊中被诊断为胸部突然疼痛。

从上面的图片来看，两位女性在相似的时间开始患上这种疾病。两人也差不多在同一时间去世。如果你比较两位女性的医疗记录，似乎乳腺癌症筛查使女性A的生存时间增加了10年以上。

然而，延长存活时间的可能并不是筛查。相反，筛查只会延长患者被视为患者的时间。这种表面上延长的生存时间，实际上是筛查导致诊断时间提前所致的偏差。

三、检查悖论(Inspection paradox)

3.1. 新冠密接追踪：正向追踪 vs 逆向追踪

根据《自然》杂志的一篇新闻特写，“中国香港的一项研究发现，19%的新冠肺炎病例负责80%的传播，69%的病例没有将病毒传播给任何人。”换句话说，大多数感染是由少数超级传播者引起的。

当发现感染患者时，追踪接触者时有两种策略

• “前向追踪（Forward tracing）”：寻找患者可能感染过的人
• “反向追踪（Backward tracing）”：找到可能把该患者感染了的人。

现在假设你是一名公共卫生官员，试图减缓或阻止传染病的传播。假设你有有限的资源来追踪接触者和检测疾病，你认为前向追踪还是后向追踪更有效？

根据《自然》杂志的文章，“反向追踪对冠状病毒非常有效，因为它有在超级传播事件中传播的倾向，任何新病例都更有可能是从一个感染群中出现的，而不是从一个人身上出现的，所以追溯找出与该感染群有关的其他人是有价值的。”

为了量化这种影响，让我们假设70%的感染者不会感染其他人，就像中国香港的研究一样，另外30%的感染者是在1至15人之间均匀分布的。该分布的平均值为2.4，这是R的一个合理值。

现在假设我们发现了一个被感染的病人，向前追踪，并找到了被感染的人。平均而言，我们预计这个人会感染其他2.4人。

但如果我们追溯并找到感染患者的人，我们更有可能找到感染过很多人的人，而不太可能找到只感染过少数人的人。事实上，我们发现任何特定传播者的概率与他们感染的人数成正比。

这个例子不仅仅是理论上的；日本于2020年2月采取了这一战略。正如迈克尔·刘易斯在《预言》中所描述的那样：

“当日本卫生当局发现一个新病例时，他们没有浪费精力向感染者询问前几天的接触者名单，以确定此人可能反过来感染了谁相反，他们要求提供一份感染者在很久以前与之交往过的人的名单。找到感染过新感染者的人，你可能已经找到了一个超级传播者。找到一个超级传播者，你就可以在他们真正开始之前找到下一个超级扩散者。”

3.2. 班里平均多少人？

一个常见的例子是班级人员数量的明显矛盾。假设你问大学生他们的班有多少人并且平均回答，结果可能是56人，但是如果你问学校的班级平均规模，他们可能会说31人。听起来有人说谎，但他们都可能是正确的。

出现这个问题的原因在于，当你对学生进行调查时，你会对大型课程进行过度抽样。如果一个班级中有10名学生，则有10次机会对该班级进行抽样。如果有100名学生，则有100个机会。

3.3. 友谊悖论

在社交网络的背景下出现了长尾分布的一个例子。1991年，斯科特费尔德提出了“友谊悖论”：观察到大多数人比他们的朋友拥有较少的朋友。他研究过现实生活中的朋友，但同样的效果出现在在线网络中：如果你选择一个随机的Facebook用户，然后随机选择他们的一个朋友，那么这个朋友有更多更多朋友的概念大约是80％。

友谊悖论是检验悖论的一种形式。当您选择随机用户时，每个用户都具有相同的可能性。但是当你选择他们的朋友时，你更有可能选择了有很多朋友的人。具体来说，有x个朋友的人超过了x 因子。

参考：

WHAT IS LENGTH TIME BIAS?： https://shiyinghe.com/length-time-bias/ WHAT IS LEAD TIME BIAS?： https://shiyinghe.com/lead-time-bias/ Length Time Bias: Simple Explanation + Example： https://quantifyinghealth.com/length-time-bias/ What are Lead-Time Bias and Length-Time Bias?： https://teachingebhc.org/learning-resource/lead-time-and-length-time-bias-and-examples-to-help-clarify-the-concepts-what-are-lead-time-bias-and-length-time-bias/ Lead time bias： https://catalogofbias.org/biases/lead-time-bias/ Lead time bias： https://en.wikipedia.org/wiki/Lead_time_bias Length time bias： https://en.wikipedia.org/wiki/Length_time_bias 《揭示医学治疗的真相》： https://cn.testingtreatments.org/the-book/earlier-is-not-necessarily-better/lessons-from-neuroblastoma-screening/ Five-year survival rate： https://en.wikipedia.org/wiki/Five-year_survival_rate 2017 : WHAT SCIENTIFIC TERM OR CONCEPT OUGHT TO BE MORE WIDELY KNOWN?： https://www.edge.org/response-detail/27022 COVID-19 AND THE INSPECTION PARADOX： https://www.allendowney.com/blog/2021/08/19/covid-19-and-the-inspection-paradox/ The Inspection Paradox is Everywhere： https://towardsdatascience.com/the-inspection-paradox-is-everywhere-2ef1c2e9d709