生化小课 | 可以化学合成小肽和蛋白质

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生化小课

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可以化学合成小肽和蛋白质

许多肽具有潜在的药理作用，其生产具有相当大的商业重要性。除了商业应用外，较大蛋白质的特定肽部分的合成是研究蛋白质结构和功能的越来越重要的工具。有三种方法可以获得肽：（1）从组织中纯化，这项任务通常因某些肽的低浓度而变得困难；（2） 基因工程（第9章）；和（3）直接化学合成。强大的技术现在使直接化学合成在许多情况下成为一种有吸引力的选择。

蛋白质的复杂性使得传统的有机化学合成方法对于具有超过四个或五个氨基酸残基的肽不切实际。一个问题是在每一步之后难以纯化产品。

这项技术的重大突破是由R. Bruce Merrifield 于1962 年提供的。他的创新是合成一种肽，同时保持一端连接到固体支持物上。支持物是包含在柱中的不溶性聚合物（树脂），类似于用于色谱程序的柱子。通过重复循环中的一组标准反应，每次一个氨基酸在此支持物上构建肽（图 3-30）。在循环的每个连续步骤中，保护性化学基团会阻止不必要的反应。

化学多肽合成技术已实现自动化。该工艺的一个重要限制是每个化学循环的效率。在一个阶段的不完全反应可能导致在下一个阶段形成杂质(以较短肽的形式)。化学性质经过优化，允许在几天内以合理的产量合成100个氨基酸残基的蛋白质。一个非常相似的方法被用于合成核酸。值得注意的是，这项技术虽然令人印象深刻，但与生物过程相比仍然相形见绌。在细菌细胞中，同样的100个残基蛋白将在大约5秒内精确合成。

肽的有效连接（连接在一起）的方法允许将合成肽组装成更大的多肽和蛋白质。新形式的蛋白质可以用精确定位的化学基团产生，包括那些通常在细胞蛋白质中可能找不到的化学基团。这提供了一种方法来测试酶催化理论、创建具有改变的化学性质的蛋白质以及设计将折叠成特定结构的蛋白质序列。后一个应用提供了我们将肽的一级结构与其在溶液中占据的三维结构联系起来的能力的最终测试。

Principles of Biochemistry

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