化学家现在可以将单个原子从分子核心中移入和移出

编译 | 曾全晨 审稿 | 王建民

今天为大家介绍的是来自Mark Peplow的一篇新闻。

半个世纪前，化学家马克·莱文是一名博士后，正在寻找一个能够改变他领域的富有远见的项目。他在一组来自制药行业科学家的发布的心愿清单中找到了灵感，这些科学家希望找到一种能够通过删除、添加或交换分子核心中的单个原子来精确编辑分子的方法。这种分子手术可以极大地加快药物研发的速度，并可能彻底改变有机化学家设计分子的方式。2018年的一篇综述文章将其称为一个“登月”概念，莱文被深深吸引。

现在，作为伊利诺伊州芝加哥大学团队的负责人，莱文是一群开拓这些技术的化学家之一，旨在更高效地创造新药物、聚合物和肽等生物分子。在过去的两年中，已经有100多篇关于这种技术的论文发表，展示了它的潜力（见“日益兴起的骨架编辑”）。新泽西州凯尼尔沃思市制药公司默克的发现过程化学主任丹妮尔·舒尔茨表示：“目前关于这个话题有很大的关注度。”要了解这一挑战的难度，可以考虑到，构成世界上大部分药物的小型碳基分子通常含有少于100个原子，并且通过一系列化学反应逐步组装而成。有些连接分子骨架的大片段，而其他部分则用原子簇装饰该骨架以创建最终产品。但很少有方法可以可靠地调整分子的核心骨架一旦它被组装好。这有点像用乐高积木搭建房子：重新设计外观很简单，但在完成的墙体中插入积木是不可能的，除非拆掉房子。

对于有机化学家来说，能够交换分子骨架中的原子具有内在的吸引力。加州大学伯克利分校的里士满德·萨尔蓬是骨架编辑领域的重要人物，他表示：“这些变化现在成为可能，简直像是魔法一样。”但这也有一个非常实际的目的。药物发现首先涉及寻找有前景的分子，然后制备数百种稍有不同的变体，以试图提高药效或降低毒性。在分子的外围改变原子团是相对容易的，以制备不同的变体。然而，要编辑核心，研究人员通常必须从头开始合成并从零开始制备修改后的骨架。这既费钱，耗时，实际上也严重限制了药企进行筛选和测试的设计多样性。可靠的骨架编辑可以大大加快这个过程。

目前，许多这些方法只适用于特定的分子，或者在编辑过程中效率低下。研究人员对这个新兴领域感到兴奋，但也对过度炒作持谨慎态度。然而，辉瑞（Pfizer）和默克（Merck）等制药公司的化学家已经开始测试各种骨架编辑反应。辉瑞公司的合成、炎症、免疫学和抗感染化学部门的负责人大卫·布雷克莫尔（David Blakemore）表示：“我们认识到这可能是一种具有变革性的方法。现在还处于早期阶段，但我认为离能够使用其中一些方法并不遥远。”

对于外行人来说，有机化学看起来像是一场令人费解的象形文字游行，一串串的锯齿和六边形在页面上旋转飞舞。然而，这些图表是一个视觉词汇表，富含有关所代表分子的信息。图形中的每个顶点代表一个碳原子（伴随着未显示的氢原子），而它们之间的线条代表化学键。此外，分子的骨架和周边还散布着代表氧、氮或硫等原子的字母。当化学家想要制造特定的分子时，他们首先会用这种方式勾画出它的结构。然后，他们通过擦除可以通过可靠的反应构建的化学键，逐步将这个图纸切割成更小的片段，留下可以从化学供应商购买或从头开始合成的简单的碎片。

将可靠的骨架编辑反应添加到化学家的工具包中可以提供一整套全新的断链方式，实现更高效的合成和制造先前无法获得的化合物。爱荷华州立大学（Iowa State University）的有机化学家Junqi Li表示：“这与我们过去对合成的认识是完全不同的一种转变。” 这可能带来巨大的回报。合成分子的新型化学反应已经改变了药物发现领域。2005年的诺贝尔化学奖部分归功于在上世纪90年代开发高效催化剂用于转化反应的研究人员。这些催化剂将烯烃（碳碳双键）化学基团焊接在一起，对于制造丙型肝炎药物中的大分子环至关重要。2010年的化学诺贝尔奖授予了在上世纪60年代和70年代开发钯催化交叉偶联反应的研究人员，这种反应提供了在药物分子中构建碳碳键的另一种方法。

在21世纪，分子周边编辑的反应取得了重大进展。碳氢（C-H）键通常在化学中是被动的旁观者，但过去的两十年里出现了一系列方法（通常称为C-H活化），可以用具有更有用化学性质的原子团（称为官能团）取代氢原子。如果骨架编辑能够应用于广泛的分子范围——以完全选择性地添加或移除特定原子，而不损害现有的官能团，这种方法将与过去的创新并驾齐驱，Astex制药公司的首席科学官David Rees表示，"我认为这甚至可能比它们中的任何一个都更大。"然而，这是一个艰巨的任务。也许人们会倾向于将骨架编辑与基因编辑技术CRISPR进行类比，后者已经在生物技术领域引起了轰动。事实上，Levin表示，这是一个不恰当的比喻。CRISPR只需应对DNA或RNA中的四个碱基，但要使骨架编辑具有普适性，编辑技术必须能够可靠地作用于数千种不同的分子。

与需求接轨

化学家们展示的骨架编辑反应通常根据药物化学家的需求进行设计。许多反应旨在编辑含有非碳原子（如O、N或S）的分子环，这些环被称为杂环，它们在药物化学中无处不在。例如，大约60%的小分子药物含有氮杂环，部分原因是因为它通常有助于药物与蛋白质靶点的结合。药物化学家可能希望删除杂环中的一个原子，使环收缩，从而改变其与蛋白质位点的适配性，或者添加一个原子来增强其结合能力。另外，他们可能希望微调分子以改善其溶解性或降低毒性。例如，Levin及其团队开发了一种将碳原子插入五边形氮杂环以形成六边形的方法。从生化术语来说，这将吡咯转化为吡啶。Blakemore表示：“这是一种非常强大的反应。”吡啶是美国食品药品监督管理局批准的药物中第二常见的杂环。然而，装饰程度较高的吡啶比相应的吡咯更难制备，因此Levin的反应可能为制备这些理想骨架提供了更简单的途径。瑞士苏黎世联邦理工学院有机化学家Bill Morandi团队的博士生Julia Reisenbauer开发了一种类似的反应，可以在不同的环中插入氮原子。她说：“对于这些产品中的许多来说，使用已知方法要难得多。”药物化学家希望优化药物候选化合物中氮原子的效应时，有时会进行“氮扫描”，测试一系列具有几乎每个可能位置上的氮原子的类似物的生物活性。

但是构建这些变体非常耗时，并且在化学合成过程中可能具有挑战性：氮原子有时会干扰催化剂和化学试剂的作用。使用骨架编辑在合成的最后阶段插入氮原子可能可以避免这个问题，并提供了一种在不完全重新合成每个类似物的情况下进行氮扫描的实用方法。此外，还有越来越多的删除反应可用，这些反应可以将分子骨架上的原子转移到分子的外围或完全去除它。Levin及其团队报道了一种将氮从C-N-C基团中剪断的反应，该基团在药物中常见。然而，他们使用的试剂在较大的分子中效果不佳，并且往往会攻击某些敏感的功能基团。

对于一些研究人员来说，最有价值的骨架编辑是在一步中将一个原子替换为另一个原子。Levin表示：“我一直对在任何骨架中进行原子替换的想法着迷。”去年，Iowa州立大学的Li和她的同事Quang Luu提出了一个反应序列，可以将一个碳原子替换为氧原子，这种改变可以潜在地改善分子在水中的溶解性。但是到目前为止，该方法只在一种特定类型的分子骨架上使用，该分子骨架包含两个苯基基团环绕的碳原子。Li还改进了这种方法，用硼原子代替碳原子，硼原子可以帮助药物分子与糖或蛋白质结合。在加利福尼亚州的斯坦福大学，化学家Noah Burns和Sajan Patel开发了一种由蓝光和氧气驱动的碳-氮交换反应。然而，这种方法还涉及一种名为偶氮化物的高反应性化合物，该化合物以易爆不稳定著称。目前，“还没有普适的解决方案”来进行原子交换，Levin表示。“但是在我的实验室里，我们正在进行一些研究，尽管还没有准备好投入实际应用，但这些研究是对这一挑战的确切回答。”

快速骨架编辑

与其他反应一样，所有这些创新都利用试剂、催化剂或光来推动或拉动原子的共享电子——这些电子是有机分子中化学键的“粘合剂”，使新的原子可以进入或现有原子被去除。一些编辑反应具有深远的历史渊源——自19世纪末以来，几种反应已经实现了骨架编辑。例如，贝尔-维利格氧化反应插入氧原子；贝克曼重排反应插入氮原子，每年生产数百万吨的己内酰胺，这是尼龙的原料（像有机化学中的许多反应一样，这些反应以其发明者的名字命名）。

但是这些历史方法的适用范围有限。它们只能在一个被称为羰基的官能团旁边插入原子，因为它们依赖于其化学反应性来帮助打开分子。几十年前开发的其他骨架编辑技术很少被使用，因为它们会破坏分子中太多的功能团或产生混乱的混合物，需要费力的纯化过程。

现代催化剂和试剂的使用使改进成为可能，Reisenbauer表示。例如，Levin和Reisenbauer的原子插入方法都模仿了19世纪的一种方法：Ciamician-Dennstedt重排反应。这种反应往往会破坏分子的外围功能基团，限制了它的应用，但改进后的方法使用更容易处理的试剂生成所需的反应性原子，以实现干净的插入。费城天普大学的化学家Sarah Wengryniuk是开发氧插入编辑方法的团队的成员之一，她表示：“我们始终在前人的基础和发现上建立。”另一个进展在于利用光驱动的反应来断裂和重组原子间的键。几十年前，这些反应依赖于产生广谱波长的灯光，有时会在反应产物形成后立即破坏部分产物。如今，化学家使用发出特定波长的光的发光二极管（LED），可以触发精确的编辑。Sarpong开发了一种光驱动的反应，可以从环中去除N、O或S，如果靠近被去除的原子存在一个羰基基团。关键在于使用恰好合适的蓝光波长来激发这个羰基基团，并触发原子去除的重排。Levin的团队与Merck的科学家合作开发了一种使用390纳米紫光波长从一些氮杂环中删除一个碳原子的反应。

争议焦点

骨架编辑还可以在药物研发的早期阶段发挥作用，帮助药物化学家获取更广泛的分子范围，用于筛选具有药物活性的化合物。化学家将所有可能的有机分子想象为一个被称为化学空间的领域。化学空间包括多达10^60个可能的药物样分子，每个分子都是具有潜在药用价值的闪烁之星。理想情况下，制药公司的筛选库应该涵盖化学宇宙中的各个分子代表。然而，在现实中，易于合成的分子结构往往在这些库中占比过大，导致药物化学空间中存在大量未开发的空白区域。

骨架编辑有助于推动这些前沿领域的发展。通过提供一步方法来改变分子的骨架，这些反应在化学空间中充当了一种虫洞，使研究人员能够从一个化合物星系到另一个化合物星系进行探索。Sarpong表示，这种策略已经在一些制药公司进行试验（他和Levin都与默克的研究人员合作）。然而，即使是最热情的骨架编辑的支持者也承认存在许多常规应用的障碍。一些反应效率不高，只能将一小部分分子转化为所需产物（然而对于药物化学家来说，这可能并不重要，因为药物发现的早期阶段通常只需要少量的所需分子）。另一个困难是许多编辑反应依赖于生成不受欢迎的副产物或在工业中可能被视为过于危险的高反应活性试剂。“这是我目前最大的顾虑，”Blakemore说。有时需要预先安装额外的分子片段来保护易受损的功能基团，然后在反应完成后将其移除。尽管这个概念在化学中已经得到了很好的确认，但它会降低整体编辑的效率。

也许最大的挑战是使这些方法更具普适性，使每个反应都能可靠地适用于广泛的分子骨架。然而，许多在药物化学中最有用的反应最初只具有有限的适用范围，并且有迹象表明，骨架编辑也可能变得更加多功能和便捷。一个有希望的迹象来自于研究在反应进行过程中原子和键的移动，形成短暂的过渡态。一些骨架编辑反应具有类似的机制，表明常见且可能具有普适性的反应模式正在发挥作用。寻找更温和和更具选择性的试剂以达到这些类型的过渡态，可能会开启更广泛的编辑范围。

参考资料

Mark Peplow. ‘Almost magical’: chemists can now move single atoms in and out of a molecule’s core. Nature (2023).

https://doi.org/10.1038/d41586-023-01735-1