2024集体智慧：跨尺度整合生物学的统一概念

Collective intelligence: A unifying concept for integrating biology across scales and substrates

https://www.nature.com/articles/s42003-024-06037-4

摘要

生物学的一个显著特征是其多尺度结构，从分子网络到细胞、组织、器官、整个生物体以及群体。然而，生物学不仅在结构上呈现嵌套性，而且在功能上也是如此：每个层级都能够在不同的问题空间中解决问题，例如生理学、形态学和行为状态空间。将适应性功能从一个层级的组成子单元渗透到更高的功能组织水平需要集体动态：多个组件必须共同工作以实现特定的结果。在不同尺度上，我们概述了几个生物学示例，突出了细胞材料能够做出决策，实现朝着特定的稳态目标的合作，并通过解决细胞、组织和整个生物体水平上的问题来实现集体智能。我们探讨了集体智能不仅是动物群体的领域，而且在不同尺度上的细胞和其他生物系统的能力之间存在重要的对称性的假设。然后，我们简要概述了这种方法的影响，以及多样化智能领域工具对再生医学和合成生物工程可能产生的影响。

正文：

复杂生命的一个显著特征，使其与我们当前的工程制品有所不同的是其多尺度性质：生物学在各级组织中都有秩序，从分子到细胞、组织、器官、整个生物体，再到社会/群体。然而，至关重要的是，这远远超出了结构嵌套的范畴：事实上，这是一种多尺度的能力结构，因为每个层级都在其自身相关领域解决问题。随着进化促进了复杂性的增加，生物变得由层次组成，这些层次合作和竞争以解决代谢、生理、解剖和行为状态空间中的问题。生物学的健壮性、开放性、可进化性和独特复杂性很可能取决于进化作用于一种代理性物质——一种具有能力、计算能力和稳态设定点的基质，它们强烈影响多细胞形式的结构和功能。新问题空间中的自适应行为可以出现，因为较高层次的组织可以改变亚单位的能量景观，同时又能从它们自主地、无需微观管理地导航这些景观中受益。

理解亚单位的行为如何向上渗透到更高层次的适应性过程，以及更高层次的组织如何约束和促进其部分的行为，不仅对基础进化生物学至关重要，而且对于生物医学中系统层次结果的控制以及新型工程系统的设计也至关重要。我们先前提出，通过利用集体智能作为各个层次的关键对称性来推进这一研究计划，从而使行为科学的工具能够应用于新颖的非常规基质，特别是细胞群在转录、生理和解剖空间中的能力。具体地，我们认为调节性形态发生是细胞集体穿越解剖形态空间的一种行为，而其他人则认为免疫系统、细菌生物膜以及许多其他非常规基质可以通过使用行为和认知科学的技术来进行有效理解和合理控制。在这里，我们探讨了生物学中一些现象，特别关注两个在行为科学中占据重要地位的方面。一个是智能，在威廉·詹姆斯的意义上，即通过不同手段达到相同目标的能力程度（即，在变化或新颖环境中解决问题）。另一个是集体决策，正如在群体行为研究中广受关注的那样。这种并行已经被之前的研究所探索，并且我们在此通过具体引用更近期的数据，扩展了这些想法，这些数据是通过先进的非侵入式成像和功能性细胞调控技术揭示的。我们强调组织原则，这些原则不仅能够产生新兴的复杂性，而且能够产生适应性原型认知系统（针对适应性目标和新环境的问题解决）。多元智能新兴领域的一个核心观点是认知能力存在于一个光谱上：行为科学的工具、概念和方法可以被有效地应用于理解和控制远远超出了具有中枢神经系统的熟悉动物的系统。我们通过考虑一个代理体的感知领域来将詹姆斯对智能的定义扩展到集体身上：代理体能够在空间和时间中进行勘察以找到达到目标的替代路径。随着集体规模的增加，其感知领域也会增加，提高其发现变体路径的能力。值得注意的是，虽然我们这里关注动物发展，但在植物中也有类似的有趣数据。

图1 | 生物系统中的整体与部分：能力部分的集体智能由更高层次系统投射到新的问题空间中。

a 活体实现了一种多尺度能力结构，其中每个层次的组织，从分子网络到动物群体，都在特定的问题空间中导航，例如代谢、生理、转录、解剖和行为景观。随着这些多样的子系统相互合作和竞争，它们的问题解决动态形成了适应性集体智能。

b 实际上，观察复杂形式的演化的一种方式是将许多相同的机制和策略在不同层次的组织和问题空间中进行重复使用，这甚至可能延伸到对语言空间的高级导航。

c 来自连接主义机器学习的概念，例如人工神经网络，现在提供了一种严格的、定量的理解，即在集体系统中，如何从较低级别的子系统输入中推导出更高级别的信息：例如，输入层接收像素级信息，但每个后续层在图像中提取逐渐更高级别的特征。

d 信息在不同尺度间的渗透是神经科学的一个基本方面：学会按压杠杆以获得奖励的老鼠是一个新兴的集体代理，由大量细胞组成，其中没有一个在相关时间尺度上都有这样的经验（与杠杆互动或接收营养）。支持新兴代理支持关联记忆的认知黏合剂是神经生物电，在传统的3D世界行为中，以及在发育或再生过程中的形态空间遍历中都是如此。

e 即使是亚细胞组成部分也很可能参与从能力部分到新兴实体的缩放,因为简单至小的基因调控回路或途径的网络可能支持几种不同类型的学习,包括巴甫洛夫条件反射,当个体节点参与时间相关的刺激和响应模式时。

f 在组织和器官层次上，集体问题解决表现为诸如调节性变态metamorphosis的现象，其中具有不正确的颅颌器官排列的蝌蚪仍然通过整个复杂结构的新颖运动成为正常青蛙，该结构操作减少距离（误差）从当前配置到正常青蛙目标形态。这个系统代表了威廉·詹姆斯关于智能的定义，即根据需要通过多种方式实现特定目标的能力。

g 其他强大但理解不足的集体决策的例子包括将两栖动物身体侧面移植的尾部逐渐转化为肢体：远端细胞（红色）逐渐变成脚趾，尽管在它们的局部环境中一切正常（尾部尖端细胞位于尾部尖端），这是一个集体决策，使它们从整体上定义的解剖错误感知中转化而来。面板a-e由Jeremy Guay的Peregrine Creative创建，并经Ref.3,5,25,27,225授权使用。面板f和g分别经过Ref.151和Ref.228授权使用。

Cognitive concept isomorphism Morphogenetic concept

图2 | 集体智能扩展了一组细胞的感知领域，超越了任何个体的能力，扩展了它们的问题解决能力。向集体决策流动的亚单位的能力是一种智能——一种适应环境的能力，使特定的稳态或稳态动力目标能够在面对新的扰动或障碍时得以实现。非生物对象能够展现出简单的目标导向行为，就像一个磁铁吸引着其相对应的磁性体一样（a）。直接路径上的障碍物可以阻碍磁铁的运动。智能系统通过持续监测时间和空间来寻找实现目标的替代路径，同时也表现出目标导向性（b）。生物智能系统通过整合其组成部分的个体能力（这些部分可以在自己的空间内执行任务，而无需对其贡献的大规模目标有任何直接了解）来展现出增强的能力，以克服障碍实现（集体的）目标（c）。这种整合使集体能够调查更大的空间范围，并将可能的解决方案的信息从一个个体传递到另一个个体，同时也扩展了个体的能力，使其能够整合过去和预期未来的信息，因为它具有更大的计算能力和更广泛的时空感知/执行视野。

最熟悉的集体/群体智能的例子包括蜂巢、蚁群和白蚁群，以及鸟群和鱼群。然而，重要的是要记住，这些集体智能与那些被复杂动物和人类拥有的假定的中央集中型智能之间并没有明显的分界线。相反，生物圈提供了一系列架构，包括熟悉的固体大脑，其中神经元相对于彼此不动（除了个别情况，如变态metamorphosis）。而所谓的“液态大脑”则是指构建了这些亚单位可以实现流体相互作用的结构。从根本上讲，典型的大脑是神经元的集合体，并因为它们的相互作用动态而提供了记忆、目标和偏好的体验和功能统一。因此，认知科学可以被看作是对神经元和其他细胞类型的集体智能的研究。理解集体如何确保在各种问题空间中朝着适应性目标合作，不仅是理解我们自己的一部分，也是理解蚂蚁群等的一部分。事实上，有人假设神经元将自己统一到一个中央自我——作为记忆、偏好和目标的主体——是远古细胞沟通策略的一个演变关键，这些策略首先解决了导航另一个需要单细胞水平以上信息处理的领域：解剖形态空间。通过探索不同系统中可能的无标度动态，比如将形态发生过程视为解剖空间中细胞群的一种行为，我们可以通过引入新的数据观察方法来丰富行为神经科学和发育/再生生物学。

关键的是，尽管与认知神经科学有明显的相似之处，但我们在这里并不提出关于非传统集体的第一人称体验的任何主张，也不是说我们所描述的现象与熟悉的人类级认知能力的程度相同。相反，我们的目标是认真对待发育生物学和进化，并调查多细胞背景下决策制定和其他原始认知功能的必然更为简化的版本，如再生、发育和癌症。我们认为这是将最近在单细胞感知/行动环路研究上取得的进展与神经科学、机器人学和人工生命中正在发展的主动推理和感知控制理论的工作相统一的一个重要步骤。具体来说，超越化学途径或单细胞中的信息处理、记忆和预期的低层次模型，理解多细胞集体的更高层次感知景观至关重要。这种知识对于提高我们解释、控制和重新设计复杂形态和功能结果的能力至关重要，而这些结果如今仍然超出了我们的能力范围。在这里，我们回顾了早期的、简单的可能构成复杂认知架构基础的过程的有趣例子，并探讨了跨学科传递工具的假设，以促进进一步研究。

后生动物体细胞做出集体决定

发育：向多细胞体过渡。

在胚胎发育过程中，观察到的一种最基本的集体现象是胚胎发育（图3a）。当我们观察到一个胚胎囊的时候，我们称之为一个胚胎。当我们说这是一个胚胎时，我们究竟在计数什么？一个答案是，该系统由所有的亚单位组成，它们都合作朝着形态空间中的特定路径发展：细胞们致力于形成对应于一个个体的特定功能解剖学。实际上，我们注意到了一种对齐——在物理上，指的是细胞在集体中的平面极性定向，以及在功能上，就像在调节性发育中所见的那样：如果受到干扰，解剖学稳态过程将尝试校正和补偿，朝着被认为是正常的特定结果，跨越一系列情况，包括但不限于标准发育。

实际上，在胚胎囊中存在多少个体是不由遗传学固定为1的，因为在胚胎囊中暂时引入断裂（导致细胞团岛屿的信息隔离）会导致双胞胎、三胞胎等，表明胚胎囊是一个动态的兴奋介质，其中多个连贯的胚胎可以自组织（图3b–d）。器官发生也是如此，例如当诱导的大眼区域分裂成多个单个眼睛而不是一个大眼睛时（图3e）。因此，导致集成集体出现的生理过程，科学家和同种人类将其识别为离散个体的过程，在根本上取决于在个体性的早期建立过程中存在的相互作用几何形状（和信号障碍）以及在自我和外界之间设定边界的情况（因为每个细胞都是其他细胞的相邻邻居）。

细胞迁移：集体并不会去每个部分想去的地方。关于高级个体从活跃组分（细胞本身并非被动代理9,21）的起源的一个主要问题是，高级别的行为如何依赖于低级别组分的行为。最明显的缩放模式是线性的：集体做的是它的个体细胞在做的事情。但更有趣的一个方面是，集体经常展示新的行为或偏好。在同一空间中的一个例子涉及到细胞迁移。在电场中，角质细胞迁移到阴极，但角质细胞的碎片迁移到阳极104。值得注意的是，个体碎片的移动方向与那些碎片的集体（完整的细胞）的趋向相反。即使在相对较小的系统中，集体的行为也可能是组分倾向的复杂和难以预测的函数。这是对整体与其部分之间竞争的更大问题的微观模拟，以及多尺度组织的更一般特征，其中集体代理将能量景观弯曲为其组分利用其机制朝着不同的目标。

框1 | 关于应用于非传统系统的原型认知术语

将“智能”等认知术语应用于其熟悉的脑动物以外的情境立即引起了问题：这些术语不会被滥用吗？形态生成系统难道不只是遵循化学规律吗？为什么要拟人化它们？这是一个关键问题。首先，在现代，我们必须接受，所有认知系统——包括我们自己——在深入探讨更低层次时都表现出化学特性，而不是魔法。因此，没有一个特殊的人类类别可以被正确地拟人化为在其基础上超出物理定律的东西。我们认为这个词是一个时代错误，需要被淘汰，以支持一种以经验为基础的观点，更新了因果信息理论中的最新发现，其中完全有可能（事实上是不可避免的）一个系统既受到化学的影响，又具有额外的层次描述和控制，其认知能力带来了新的益处。我们在澄清我们对这些术语的使用时提出了两点（在引用3中详细阐述）。多尺度合成生物集体智能概述：5万字

我们观点中不受争议的一点是，对于智能（和其他认知术语）的宣称，就像所有其他宣称一样，必须基于严格的实验，由给定的框架提供的客观益处的程度来支持或排除，这些益处包括a）预测和控制，以及b）它所暗示的未来发现（和新的研究项目）。后者是最重要的，因为几乎任何范式都可以通过足够多的假设被挽救；事实上，一旦发现了一个新的效应或达到了一个新的能力，就很容易深入研究化学，然后回顾性地宣称这里没有智能，因为它机械地遵循物理定律。对于复杂的人类大脑-身体系统的任何行为来说，情况也是如此——如果坚持从粒子水平的视角看，那么它总是存在的。关键问题是：这种视角是否提供了最有趣的平台，从而使下一个发现或开发最有效的控制策略成为可能。重点应该放在新的能力上，以及通过特定视角促进（或抑制）的新的研究项目。因此，我们提出，利用行为科学丰富的工具箱来理解和利用形态生成系统的能力在许多（但毫无疑问，不是全部）情况下将继续取得成功。我们已经在其他地方详细介绍了这种观点所带来的先前收益，以及对再生医学的承诺。

我们观点中不太常见，有时令人不适的一面是，对框架的实证效用需要无畏地应用，并在任何情况下追随它所引领的方向：其实证后果必须被严肃对待，即使它们与长期珍视的先验承诺相矛盾，即给定系统必须多么不具智能。换句话说，如果一个特定的框架，使用通常保留给大脑的工具，在细菌生物膜、植物根、基因调控网络的训练或发育/再生生物学上产生了富有成效的新研究项目，那么科学方法要求我们将这些系统视为行为科学的一部分，描述了一系列思维的自然世界的那一角落。

图3 | 胚胎作为 emergent、生理上定义的集体实体。a 胚胎囊被认为是“1个胚胎”，尽管它们由成千上万个细胞组成，因为这些细胞是对齐的——在物理上，指的是平面极性的意义上，行为上，指的是它们将共同朝向解剖形态空间中的一个吸引态合作。然而，如果胚胎囊暂时被划伤（a’），每个岛屿都会因为它们在划伤愈合之前感觉不到其他岛屿的存在，形成自己的胚胎103。这导致了联合双胞胎、三胞胎等，如b所示的这两只鸭子双胞胎。确实（c），这个迷人的过程表明了以下事实：1）从胚胎囊的兴奋介质中出现的胚胎数量不是基因固定的，而是由生理过程在实时确定的；2）涉及到一个基本的集体自我产生过程，在这个过程中，每个高层个体（例如一个胚胎）需要确定它与外界的边界。d 这种集体决策，调节亚单位的行为及其失败模式，正如联合双胞胎通常表现出的左右不对称缺陷（如异位心）一样，由于位于两个自组织胚胎集合体之间的细胞可能不总是能正确决定它们是一个双胞胎的左侧还是另一个双胞胎的右侧229。e 个体器官原基也解决了同样的任务，例如当通过离子通道误表达诱导异位眼时150，形成几个正常大小的不同眼睛，而不是一个巨大的眼睛。面板a和c由Jeremy Guay制作（Peregrine Creative）。面板b和e由共同作者M.L.（Tabin实验室）和Sherry Aw（Levin实验室）制作。面板d经过229的许可使用。

从正常黑色素细胞到黑色素瘤表型：集体决策。

体内集体行为的一种失败模式是癌症。当细胞与组织的信息结构隔离时，它们会恢复到古老的、单细胞的转录和行为表型。关于微环境的生化性质的激动人心的研究显示了非细胞自主刺激使癌症恢复正常的能力。然而，最近的研究集中在生物电信号上，这些信号通常编排多细胞解剖结果，以及它们被破坏的后果。

在蝌蚪模型中，已经证明正常黑色素细胞可以被驱使转化为类黑色素瘤表型：它们过度增殖，不恰当地迁移到通常缺乏黑色素细胞的区域，侵入血管和大脑，并且形状改变为高度分枝、侵袭性的形态。这可以通过对特定细胞群的生物电状态进行短暂暴露，而不需要经典的致癌物、癌基因或DNA损伤，通过化学（氯离子通道激活剂药物）或分子遗传学（GlyCl突变体）的靶向来实现。这些特定细胞是通过血清素信号保持黑色素细胞处于健康状态的教导细胞。事实上，仅靶向远离黑色素细胞来源的区域的少数几个教导细胞（通过谱系标记确认）就足以使整个蝌蚪转化为高度色素沉着的表型，其特征与转移性黑色素瘤非常相似：所有的黑色素细胞都转化了，即使那些远离GlyCl激活细胞的细胞也是如此。

最引人注目的是，这种表型是一个全有或全无的现象。使用不同的试剂可以在一组动物中引起不同程度的过度色素沉着（转化），但这是一个群体水平的表型：例如，70%的动物可能被转化，但任何给定的动物都是完全转化或完全正常的（图4a，b）。设计并参数化了一个已知信号步骤的计算模型，以重现这种全有或全无的行为，并适应不同干扰下实验观察到的发生率百分比。该模型说明了细胞如何在生化状态空间中导航，并在该景观的各个区域面临特定的决策点。

图4 | 恶性转化的集体决策。非洲爪蟾（Xenopus laevis）的蝌蚪（头部的背面视图）在正常发育中显示出少量圆形黑色素细胞（a）。然而，当教导细胞的信号被改变其静息电位中断时118，黑色素细胞转化为类黑色素瘤形态：它们过度增殖，并迁移到胚胎的许多区域，表现出黑色素瘤转移的表型（a’）。该过程可以通过不同的试剂以不同的速率刺激在人群中发生（b）。有趣的是，虽然只有一些动物会转化，但决策是由每个动物的所有组织协调进行的：个体要么完全转化（每个黑色素细胞都经历形态和行为改变），要么完全不受影响。这种随机决策类似于有偏的硬币抛掷，但给定动物的所有组织都与同一枚硬币联系在一起。通过机器学习算法对该通路进行参数化（c），得到了一个模型，能够重构状态空间（c’），揭示了这种随机决策的机制119,120。然后使用这个模型来预测一种新的干预方法，该干预方法将打破细胞之间的一致性——专门干扰集体决策。首次产生了部分有色动物（d），显示了AI发现的途径如何符合生物学数据，从而有助于解释体内大量细胞做出的集体决策。面板a-c’获得了119的许可。面板d获得了120的许可。

图5 | 再生：解剖形态空间中的集体行为。a 平面虫可以从即使是小碎片中再生出完整的虫体，这需要大量的细胞合作完成通过形态空间的特定路径，最终构建出非常严格的复杂解剖结构。b 形态因子模型经常被用来解释中间碎片（2次切割）的轴向极性，但如果将注意力集中在单一切割上（以P1标记的竖线），则明显可以看到，尽管它们具有相同的位置信息，但相邻细胞的解剖命运却完全不同（头部与尾部）。细胞必须与碎片的其余部分通信，以确定其他结构的存在、伤口朝向等，然后决定集体将遵循的形态空间中的哪条路径。c 如果某种平面虫（头部圆形）的一半新生细胞被辐射杀死，并被另一种平面虫（头部扁平）的移植新生细胞所替代，那么将会再生出什么形状的头部（它是否会达到停止重塑的标准）？这个思想实验清楚地揭示了为什么集体智能科学是分子遗传学的一个关键补充：虽然我们已经了解了控制干细胞分化的通路的许多单细胞水平信息，但该领域尚没有一个能够对这种情景做出预测的模型，因为我们仍然缺乏理解细胞集体如何做出统一决策的概念工具和数据。d 动力系统理论的工具（顶行）和连接主义神经科学/人工智能（中间行）正准备帮助提供形式化框架，以理解细胞网络如何存储模式信息，并从部分输入中恢复它，例如发生在平面虫再生中的情况（底行）。e 在平面虫中，将单个细胞结合成形态发生集体的一种模式是生物电性117,132：碎片具有决定头部数量和位置的静息电位的差异。使用电压敏感的荧光染料在功能性实验中跟踪这些模式揭示了集体做出决策的一些规则。在用质子泵抑制剂SCH28080处理的动物中（SCH列），生物电模式缺乏细胞解释为形成头部的去极化信号，结果是没有头部的动物（左下）。对照碎片在一端具有去极化（绿色）信号（中间列），导致正常的单头动物（中下）。用氯化物药物开启剂伊维菌素（IVM列）处理的动物显示出两个去极化区域，导致两个头部的动物（右下）。有趣的是，导致控制动物头部形成的绿色电压在IVM处理的蠕虫中间出现，并且不会诱导头部：只有非常去极化的区域（红色）才会形成头部。这表明，集体不是在测量绝对的静息电位值，而是（与电路的分布性质和动物范围的信号传递一致）采用了由区域差异驱动的解剖器官水平命运（即，最去极化的区域是头部形成的地方）。f 除了稳定的0头、1头和2头虫（这些是继续再生为2头231的稳定系列），还有另一种称为隐形虫的形式，也是通过生物电干扰产生的130。这些蠕虫表现出随机的表型，即一个蠕虫（或者说，单一蠕虫的独立部分）将以70-30的比例形成2头或1头蠕虫；具有概率的转换图在面板f中显示；WT = 野生型（1头）；8OH = 辛醇，它导致了隐形表型；H2O – 水（对照条件或切割）。百分比指示了每个转换的频率。至关重要的是，虽然头部/尾部的决定是随机的，但所有细胞都同意相同的结果（从来没有见过平面虫的情况，其中某些区域的细胞制造头部，而其他细胞则制造尾部）——整个区域作为单个整体做出随机决定。机制尚不清楚，但可能涉及到电压信号之间的间隙连接通信，可以将其建模为一种感知的双稳态131。面板a和d由Jeremy Guay和Alexis Pietak分别制作。面板c、e、f得到了121,130,230的许可使用。

这种集体决策模型的好处在于它可以用来推断干预措施。具体而言，该模型被用来预测一种可以打破单个动物内黑色素细胞一致性的干预措施。它提出了两种药物和一个显性阴性构建——这是一种之前从未进行过的实验——然后经过实验证实，产生了首批部分转化的动物（图4d），这在该系统的近十年实验中首次出现120。

左/右、头/尾：随机但集体解剖决策。

除了上面讨论的3D和转录/生理空间之外，集体智能最有趣的一个方面是对解剖形态空间的导航。细胞群体需要就要建造哪个器官以及它们必须制造什么形状做出具体决策。

更普遍地说，许多优秀的论文研究了平面虫新生细胞及其控制网络，以及形态因子的梯度，这些梯度形成了前后、背腹和中侧轴线的图案123–127。尽管取得了这些进展，但对于细胞如何构建特定的头部形状，以及它们如何知道何时停止有丝分裂和形态发生以达到正确的头部形状，我们了解甚少。具体来说，例如，目前没有任何现有模型可以预测，如果用另一种物种的50%新生细胞替换给定平面虫的新生细胞并切除头部（图5c），头部将会发生什么情况。头部是否将是两种物种中一种的正确形状（占优势），或者是一个介于两者之间的混合形式，或者实际上不断地在形状之间循环（因为每组新生细胞都在努力向它们通常以极高保真度制造的形状重塑），目前还不能从单细胞调控途径的特性中得出结论 - 这是关于导航可能头部形状空间的集体决策128,129（图5d）。

事实上，再生期间细胞间通信的修改可以使遗传正常的碎片产生适合于其他平面虫物种的头部形态128,129 - 在形态空间中的吸引子上进行访问，通常是保留给其他遗传系的。更具体地说，几种针对生物电控制电路的干扰（图5e）显示出结果的随机化：这种隐形平面虫被破坏，碎片（甚至来自同一父母虫）将以约1:2的频率形成1头和2头的形态（图5f）。这种现象突显了集体决策，因为这种随机化是在种群水平上进行的：每个个体动物都有清晰的头部和尾部，而不是由不同身份细胞点缀的组织。换句话说，生物电状态131,132的随机化和下游形态因子梯度的解释是由集体进行的，而不是由单个细胞进行的。

脊椎动物的左右轴显示了类似的现象（图6）。在鸡胚中，从原始条和Hensen's结开始，中线两侧的一致性不对称首次显示出来133。一些治疗方法，包括针对生物电134–138或下游生物化学物质139–142途径的靶向，导致了对称性破坏和定向的分子和解剖结果的随机化143–148。这些动物展示了除了正常的左：右标识外，双右或双左（异构体）或反转（逆位内脏）的侧标识标记模式，随后是心脏和内脏的异构体。值得注意的是，尽管许多这些处理方法会随机化结果，但随机化再次发生在个体水平之上：任何给定的胚胎在L和R两侧具有一致的标识，而所有细胞都达成一致意见。在关于LR途径干扰的众多研究中，我们只知道一种实际上破坏了协调性的方法：通过下调VANGL信号传导破坏平面极性途径149，导致中线两侧上出现斑点，与单个侧域内的个体细胞的情况一致，这些细胞在是否应该具有L或R标识上存在分歧（图6a–d）。

眼睛还是皮肤：DNKir6注射动物中的竞争和大小控制。

许多集体决策都是通过生物电信号传导来实现的，这种信号传导调节身体内的细胞，很可能是其在协调大脑神经元，从而形成一个连贯的、解决问题的自我的前身27,70。在器官水平上的一个例子是通过离子通道的错位表达来诱导青蛙胚胎产生完整的异位眼睛150，这些离子通道的活性建立了与正常眼斑相似的电压梯度，通常确定它们在头部的位置151。与先前的例子一样，这是对集体的信号，设置器官水平的身份，而不是微观管理需要以极致精确度生产和放置的许多细胞的分化，以形成正常的脊椎动物眼睛。有趣的是，这种信号传导还具有另一个内置的能力：招募。如果用通道注射了很少的细胞（附加），它们通常会招募它们的邻居（图6e, f）来帮助它们完成任务。这是一种次级指导，我们指导一群细胞制作眼睛，它们招募其他人（从未直接操作过的），包括所有必要的下游形态发生步骤。这种招募个体来完成高级目标的能力在其他集体系统中也有所体现，比如蚂蚁群152,153，通常在任务很大时会召集帮手。招募参与者完成任务的能力可能是跨尺度工作的集体智能的核心能力，从细胞到整个生物体群。

神经嵴作为一个智能迁移的集体

神经嵴是一种细胞群，起源于神经板和非神经外胚层之间，然后在整个身体中迁移，产生一系列细胞类型，包括头部间充质、外周神经系统和黑色素细胞154。神经嵴细胞（NCCs）必须成功穿越复杂且迅速变化的胚胎体，然后识别其目标位置并与附近组织整合。然而，他们穿越的能量景观比起初看起来更加复杂。虽然每个细胞都在朝着一个目标位置导航相对简单的背腹坐标空间，但神经嵴集体是在导航形态空间，以创建正确间隔、对称的面部结构。当笛卡尔坐标空间的细胞级导航与形态空间的集体级导航相对立时，集体会超越个体的行为，以实现形成功能性、对称面部的有机体级形态发生目标，我们将在下面的例子中描述。

图6 | 细胞集合体协调了从身体轴到整个器官的决策。

早期鸡胚胎的Hensen结上Sonic hedgehog的表达是左右不对称的标志（紫色）：在正常胚胎中，它只在左侧表达（a，红色箭头）。通过扰乱上游事件，如决定侧面身份的电压梯度138，可以诱导右侧（b）或双侧（c）表达的百分比。然而，在所有这些情况下，结点一侧的所有细胞都对其身份达成一致意见，即使身份在一组胚胎中是随机确定的。有一个已知的扰乱--破坏平面极性149--会破坏一致性，并导致出现斑点状外观（d），其中侧室内的个别细胞在其所在侧上存在分歧。e 在蛙胚胎中，甚至在远离前背神经外胚层的地方，如肠道（红色箭头），通过微注射诱导特定状态的钾通道mRNA，可以产生异位眼睛。这个诱导剂的信息含量非常低--就像头部的内源性眼斑151一样，存在着一个简单的电压模式，无法编码复杂的脊椎动物眼睛结构的所有细微差别。细胞集体读取这个简单的空间模式来做出器官级别的决定。有趣的是，如果注射的细胞数量非常少（f），则蓝色细胞的系谱标记表明存在异位离子通道），可以产生正常大小的晶状体，因为电压修改的细胞会招募其野生型邻居参与器官发生。然而，这并不总是有效，因为周围细胞通过癌症抑制机制同时施加影响来关闭异位眼诱导，有时根本不会出现眼组织。这是一个集体决策竞争的例子，以确定要采取的形态空间路径，一旦选择确定，所有细胞就会跟随。面板a、c、d、e、f的使用得到了Ref. 3,149,150,232的许可。

神经嵴迁移具有智能性。移植和切除实验突显了神经嵴集体在某些新环境下实现其形态发生目标的能力。水獭能够调节细胞数量，以补偿过少或过多的情况。神经嵴细胞（在某些情况下还包括神经管细胞）会调节其迁移行为，以补偿附近或对侧鳃弓中神经嵴细胞的减少。这种重新定向的迁移表明，单个细胞可以利用神经嵴细胞集体的感知范围，确定它们应该采取的动作，以促进系统级正确形态发生（图7）。在一个尤为引人注目的例子中，神经嵴细胞在挑战性环境中实现其发生目标的智能能力，小鼠神经嵴细胞移植到鸡胚胎中将成功地导航形成中的胚胎面部并形成牙齿。

图7 | 神经嵴细胞集合智能地改变其组成细胞的行为以实现目标形态。迁移中的神经嵴细胞进行调节性补偿迁移，通过将个体的目标和集体的目标对立起来，展示了集体智能（a）。在正常发育过程中，神经嵴细胞整合信号提示，沿着形成的胚胎体背腹方向迁移。当一个嵴弓被切除时，细胞会向前或向后移动，而不是沿背腹方向移动，以填补这个缺失的嵴弓，从而通过与单个细胞的正常最优路径相反的移动模式达到集体行为的正确目标形态158,159。应用我们的感知场框架，扩展的集体感知场包含了实现细胞目标的更具吸引力的路径，因此进行了补偿性而不是正常的迁移。域间移植实验展示了集体智能的扩展时间域感知场（b）。当从一个Hox域移植到另一个Hox域时，单个的菱形髓或神经嵴细胞会失去其原始Hox基因诱导事件的记忆，并采取其邻居的表达模式161,162。相反，类似地移植的集体维持其先前诱导的状态，表明由于其集体智能而增加了记忆力。

神经嵴的智能是集体的。将单个细胞从一个前后轴域转移到另一个域会改变它们的基因表达以匹配其邻居。相比之下，沿着前后轴转移的细胞群会保持其原始基因表达，从而抵抗周围组织的诱导效应。在我们的感知场模型的背景下，增强的位置记忆和对邻居影响的抵抗表明细胞集体在后向时间（历史）维度上具有扩展的感知锥体。虽然单个细胞很快会失去对过去诱导信号的记忆，但在嘈杂的发育环境中，集体更能保持一致的身份。就像上述在鳃弓切除后重新定向迁移的例子一样，这个例子表明细胞水平的行为是次要于集体水平的行为。当集体水平的行为通过移植被对立时，没有明确的层级，原始命运得以保持。

细胞通过分段Segmentation时钟智能地分割脊椎动物的身体轴

另一个研究较多的集体智能示例是由Notch通路靶基因的协调振荡构成的脊椎动物分段时钟，用于确定早期脊椎动物胚胎的节段边界。由于能够通过形态空间的不同路径正确地将组织分割成统一的、正确大小的节段，分段时钟表现出对干预的功能鲁棒性，与詹姆斯对智能的定义一致。巧妙的实验通过大幅改变组织的几何形状来测试其智能，迫使其探索变体的形态空间景观。

分段Segmentation是智能的。在整个胚胎中，经过化学诱导的干扰后，协调的振荡将重新出现，并恢复产生正确间隔的节段，尽管发育中的有机体的复杂性使得很难确定这种重新出现是分段组织的内在特性还是其他组织施加的。最近的工作使用腹侧中胚层外植体进一步强调了该系统的显著智能性。在詹姆斯的智能框架下，目标状态是1）协调的振荡基因表达和2）形态分段，而障碍是从3D管状结构到2D薄片的严重几何转换。在2D几何中，振荡基因表达波以向外传播的环形式表现出来，成功地影响外植体的外缘分段。尽管这些节段在3D体内环境中表现为重复的球体，但2D培养产生的节段围绕外植体的周长（图8a）。胚胎干细胞可以在培养中产生类似干胚的器官结节，被称为胚胎体，重新演化出分段目标形态，尽管其起源历史与正常的干胚细胞有很大差异。

图8 | 脊椎动物副中胚层细胞的集体展现了其在实现分节目标方面的智能，尽管它们已从发育动物中移除并置于二维培养系统中169。当组织被分离时，细胞很快停止振荡，但在被分离和重新聚集的细胞中，协调的振荡重新出现，表明集体性对于这种智能行为至关重要169（a）。将细胞移植到不同分节振荡器相位的组织之间的细胞将与宿主组织中的邻居同步。在我们的感知领域框架内，这种同步表明了系统级记忆（即它们在振荡中的位置）被赋予了移植的个体细胞，对于这些细胞来说，空间和时间信号现在不匹配（b）。

分段Segmentation智能是集体性的。分段时钟智能地导航其形态空间景观的能力也经过了测试，方法是将不同相位的细胞移植到振荡组织中，迫使其处于正常情况下永远不会采用的状态。分段时钟的功能是协调一组细胞组织成一个大型超细胞结构。与此功能一致，集体性对于分段时钟的功能至关重要。当野生型细胞移植到突变的非循环鱼中时，它们会表达通常振荡的基因her1，但它不会循环。类似地，前体分节中胚层细胞在单独培养时不会振荡，但在集体培养时会恢复振荡。外部FGF的添加部分地恢复了这种振荡，可能模拟了高细胞密度的效果，并将集体性与干细胞的维持联系起来。最直接的是，从时钟的一个相位的组织异体移植到另一个相位的细胞群中的细胞将同步到其侧面邻居的相位。在我们的感知场模型中，移植的细胞受益于邻居的扩展记忆和预测能力，以确定时钟中的正确位置。然后，这些细胞调整其固有的振荡动力学以使其与邻居同步，从而完成任务，尽管其内部配置具有不同的硬件组件，这些组件没有在单个有机体中共同生活的进化历史。

细菌社群中的智能

虽然细菌是单细胞生物，但它们经常形成大型生物膜，展示出迷人的生理和形态集体性特性。有趣的是，与生物电网络在后生动物系统中用于将单个细胞结合到大规模形态发生项目中一样，细菌也利用空间和时间上的电信号进行协调。生物膜内的细胞（甚至是生物膜之间）表现出生物电协调的振荡生长模式，有利于集体的健康，但损害了它们自己的个体适应性，生物电信号协调了生物膜内远距离细胞的新陈代谢。这些生物电信号有助于招募新的细菌加入生物膜，甚至跨物种，而且可以通过光遗传学控制，引发对细菌行为的长期变化 - 一种集体记忆。

最近的激动人心的研究发现，细菌生物膜在应对氮胁迫时存在一种类似于脊椎动物分节时钟的机制，这种机制通过负反馈环路介导180。这一系统与脊椎动物的分节时钟之间的相似之处指向了这种现象在集体智能中的进一步作用，以及在远离的类群中表现出相似的分子逻辑电路暗示了这种集体智能是一种比目前所认识的更为普遍的现象。此外，参数空间既不是笛卡尔空间，也不是形态空间，而是生理空间。细菌细胞智能地调整其个体生理学以实现最佳的集体生理学。这些简单生物体以集体方式导航生理空间的能力，使用在多细胞生物中重新演绎的范例，突显了这种导航对于复杂组织的出现的深刻重要性，并且指出了在动物发育和病理过程中理解这种导航发生的必要性。

结论

细胞和发育生物学为多样智能的新兴领域提供了丰富的素材：在新领域和非传统时空尺度上发现了广泛的问题解决能力。由于生命的多尺度能力架构，智能的一个基本方面是集体行为：所有智能似乎都是由部分组成，由实施策略的机制将这些能力组件结合成一个合作（和竞争6）的计算媒介，解决新领域和更高尺度的问题。将个体细胞行为引导到调节形态发生（导航解剖形态空间）和系统级生理鲁棒性（遍历生理空间）是特别有趣的例子。事实上，可以说生命的一个独特标志是一个因果结构，其中整体的问题解决能力大于其各个部分的问题解决能力）。进化似乎特别擅长找到方法来扩展细胞的认知光锥3–5,181，以实现在大尺度上优雅而适应性地处理复杂性、新颖性和噪声的壮丽能力。

细胞群的集体智能的一个关键方面是将亚单位的活动与相同的目标形态绑定在一起 - 这是一种离散（例如，头部与尾部）的结果，而组成部分的状态涵盖了许多连续的数量。在轴向图案（左右，前后）中，集体决策使得一个组织中的大量细胞能够就器官尺度的解剖命运达成一致，尽管上游存在随机影响。并且可以看到，关于形态发生结果的决策，以及将细胞引导到相同决策的功能是正交的，具有可以进行实验解离的不同机制。

重要的是，将智能定义为在内部或外部变化中达到相同终点的能力不仅强调了鲁棒性（成功使用新的导航策略以克服扰动），还强调了其失败模式。针对其感知、记忆、决策或其他组件的多种方法可能会破坏集体智能的表现，导致出生缺陷和畸形。这与行为和发育领域之间的对称性一致，因为计算神经科学和认知科学充满了有趣的思考方式，来思考认知系统如何犯错。跨领域使用工具和概念的尝试已经开始，包括将癌症理解为形态集体智能的分裂性人格障碍109，使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和致幻剂来扰乱非神经发育182,183，将计划尾的不稳定表型建模为感知双稳态131，以及发现一些困扰脊椎动物神经系统的视觉错觉在蚂蚁等集体智能中重现184,185。我们期望行为科学中解释学习失败、回忆、贝叶斯更新动态信号模型、注意力、觉醒和感知的许多概念将应用于解释和控制导航解剖空间朝向健康、最佳结果的缺陷。

集体智能的另一个标志是高层次主体能够基于扩展模式的信息做出决策。例如，在青蛙胚胎的大脑中，驱动下游基因表达的是区域之间的电压空间差异，而不是任何单个细胞的绝对值186,187。换句话说，细胞必须阅读整个细胞场，并识别特定模式以确定如何行动 - 集体性在细胞群行为的输入和输出中都能看到。

未来的工作至关重要，以了解高阶实体（生物体、器官、组织等）如何扭曲其亚单位的能量景观，从而从其能力中受益，以导航亚单位不知晓的空间。这正是利用细胞信号和计算能力来调节发育和再生，实施器官水平的稳态回路，以抵御细胞的叛变（老化和癌症106,188）和损伤189。活物质是一种具有跨尺度传播信息能力的行为性材料 - 这种现象对进化9和生物工程21都有许多影响。

许多工具正在变得可用，这些工具可以增加对各个学科方法的洞察力和交叉受精。例如，单细胞的光遗传学探究78,190–193和胚胎194–199动态，以及非常优雅的电导性‘SCHEEPDOG’系统，它能够使用图案动态电场200精确引导角质细胞的集体，区分集体和单个细胞行为。除了技术之外，重要的补充还有概念工具，例如主动推理框架201–203和因果信息理论204–212，它们在生物科学中将有许多应用。

在这一领域的未来工作也将继续受益于动物行为的集体智能46,213以及群体机器人技术214–217的进展。进一步的研究方向包括：竞争如何用于集体的协调6,218，以及共享压力的传播181,219,220和通过缝隙连接共享细胞记忆4,109如何建立高阶个体。

这一新兴领域最令人兴奋的一个方面是集体智能作为探索发育生物学和神经科学之间对称性的焦点26。这涉及到使用认知科学形式主义来理解形态发生及其疾病55,131,221，以及人类大脑的兴奋性介质能够维持多少个人自我67，以及单个胚胎原基能够产生多少个身体103的问题。

许多相同的机制（例如，电生理网络）和控制策略被进化重复利用，将神经元绑定到集体行为和动物导航3D空间，并将神经前细胞绑定到在形态空间中移动身体构型5,70。图灵在研究智能和自组织的化学基础222,223时有所预见，因为熟悉的基于神经元的智能的自组织问题可能与自发生的形态发生的非神经集体智能的问题有很多共同之处224。如果是这样，许多领域都可以期待激动人心的进展。癌症，一种身体集体智能的分裂性身份障碍109，再生能力的局限以及许多生理疾病都可以通过利用生命的高级决策制定技术来推进，而不仅仅是低级机制16,17。神经科学可以从了解大脑卓越能力的进化过去中受益，而发育生物学和生物工程学则可以借鉴神经科学的实用和概念工具，后者很可能涉及比经典神经元功能更基本的原理。理解进化如何在一个行为性、多尺度的材料中工作（在这个材料中，它可以利用跨层次计算）将很好地补充工程师构建和控制机器人和人工智能系统的努力，但这些努力目前主要是针对只在一个尺度存在能力的被动物质。

总的来说，集体智能是一个极其令人兴奋的跨学科新兴领域，涵盖了最基本的哲学问题，即部分-整体关系，以及在许多重要子领域中推动基础和应用发现的进展。