比 Boltz-2 快十倍: Nesso-1 的粗粒化共折叠路线

文献来源

Nesso-1 是一个面向结合亲和力预测的粗粒化共折叠模型。它删除了 Boltz-2 一类模型中计算最昂贵的全原子扩散生成模块，用蛋白残基中心、配体重原子及其成对距离分布构建结构感知表示，再由独立的亲和力模块完成分类和回归。论文报告其单次预测约需 1 秒，在相同公开训练数据下，速度比 Boltz-2 提高一个数量级，同时在多个公开基准、OpenBind 和 25 个内部生化实验上达到更高的平均精度。

导读

蛋白–配体亲和力预测长期受制于一个矛盾：原子级结构越精细，模型通常越昂贵；模型越轻量，又越容易失去与结合位点相关的三维信息。Nesso-1 选择了一条中间路线。它保留共折叠模型学习蛋白–配体几何关系的能力，却删除完整重原子构象生成，仅通过残基–配体距离分布和粗粒化界面表示预测结合可能性与亲和力。结果表明，亲和力预测未必需要先恢复完整原子结构，过细的结构信息甚至可能增加噪声。不过，Nesso-1 仍未解决公共数据偏差、真实药化外推、溶剂和构象熵建模等根本问题。其更合理的定位，是高通量筛选和靶点内微调中的快速结构感知评分器，而非 FEP 或全原子结构模型的替代品。

为什么这篇论文值得关注？

Nesso-1 最值得讨论的并不是速度提高了多少，而是它提出了一个更基础的问题：

预测结合亲和力，是否必须先生成完整、精确的蛋白–配体全原子复合物？

近年来，AlphaFold 3、Boltz、Chai、RoseTTAFold All-Atom 等模型逐渐形成一种常见路线：先利用大规模 trunk 网络更新蛋白与配体的单体表示和成对表示，再通过扩散或流模型生成全原子三维结构，最后从结构及其隐表示中预测亲和力。

这一路线直观上很合理。结合亲和力来自蛋白与配体的相互作用，似乎只有先把原子位置预测准确，才能判断结合强弱。

但实际结果并不总是支持这一假设。论文指出，Boltz-2 的亲和力预测与其生成构象的质量可能缺乏明显相关性。换句话说，模型即使生成了更好的 pose，也不一定给出更准确的亲和力；而一个存在构象偏差的 pose，也可能获得不错的亲和力预测。

如果亲和力模块主要依赖 trunk 中已经形成的蛋白–配体表示，那么继续运行昂贵的全原子扩散模块，可能只是在为一个并不需要完整结构的任务支付额外计算成本。

Nesso-1 的贡献正是在这里：它将结构预测所需的分辨率与亲和力预测所需的分辨率分开处理。

研究背景：亲和力预测为什么难？

2.1 亲和力不是静态几何分数

实验测得的 K_d、K_i、IC₅₀ 或 EC₅₀，并不是某个单一静态构象的简单属性。它们受到多种因素共同影响：

• • 蛋白和配体的构象变化；
• • 氢键、静电、疏水与范德华相互作用；
• • 配体去溶剂化和蛋白口袋脱水；
• • 水分子重排；
• • 质子化、互变异构和离子状态；
• • 构象熵、转动熵和平动熵；
• • 实验体系、底物浓度和测定机制。

因此，即使获得一个几何上合理的复合物，也不意味着能够直接、准确地预测实验亲和力。

2.2 现有方法分别牺牲了什么？

传统分子对接速度较快，适合大规模筛选，但通常依赖预先给定的蛋白结构和结合口袋。蛋白柔性、诱导契合以及水介导作用往往只能近似处理，打分函数也较难准确排序同系列化合物。

FEP、ABFE 等自由能方法更加接近热力学定义，能够通过分子动力学采样描述溶剂、构象及状态变化。然而，其结果高度依赖体系准备、力场、初始构象和模拟协议，单个化合物可能需要数小时乃至更长的 GPU 计算。

共折叠模型则从蛋白序列和配体表示出发，直接推断复合物结构，不必严格依赖实验 holo 结构。但完整的全原子生成引入了大量自由度，网络必须同时处理蛋白骨架、侧链、配体原子、平移、旋转、扭转以及界面接触，推理成本也随蛋白长度迅速增加。

Nesso-1 的判断是：对于早期筛选中的亲和力排序，保留粗粒化界面几何可能已经足够；完整的原子级结构恢复应留给真正需要精细几何的后续任务。

3. 以往方法

3.1 去掉结构：快，但可能失去跨靶点可迁移性

Hermes 一类模型不显式生成复合物结构，而是直接从蛋白和配体表示预测结合。这类模型可以非常快，但它们是否真正学到了可跨蛋白类别迁移的结合机制，仍取决于训练数据覆盖程度。

当测试化合物、靶点家族或结合模式远离训练数据时，模型可能更依赖配体大小、疏水性、骨架频率等数据捷径。

3.2 保留刚性结构：高效，但难以处理诱导契合

Boltzina 等路线利用传统对接提供结构，再调用学习模型评分。它们避免了从头生成全原子复合物，但重新引入了刚性受体、预定义口袋和初始构象依赖。

3.3 全原子共折叠：信息丰富，但计算昂贵

Boltz-2 将共折叠 trunk、重原子扩散模型和独立亲和力模块结合起来。问题在于，亲和力模块是否真的需要扩散模块输出的所有原子级细节并不清楚。

侧链原子位置、局部键角或个别接触属于高频结构信息。如果这些位置本身预测不稳定，亲和力模块可能不得不学习区分真实相互作用与结构生成误差。

3.4 粗粒化共折叠：TerraBind 已证明可行，但不可完全复现

TerraBind 删除了重原子生成模块，仅使用 token 层面的粗粒化结构表示，并报告了接近或超过 Boltz-2 的速度与精度。

但 TerraBind 是闭源模型，依赖专有配体嵌入，公开评估也主要集中在 CASP16。外部研究者无法确认性能来自粗粒化设计、专有训练数据、配体预训练模型，还是三者共同作用。

Nesso-1 因此采用相似的粗粒化思想，但使用公开数据和非专有嵌入，并释放完整代码与权重。

4. Nesso-1 的核心思想

Nesso-1 的中心假设可以概括为：

对结合亲和力预测而言，蛋白残基与配体原子之间的概率化距离关系，可能比一套显式、完整但带有误差的全原子三维构象更有用。

其方法设计包含三层逻辑。

第一，保留共折叠。模型仍然联合读取蛋白质序列和配体 SMILES，并在同一个网络中推断两者之间的几何关系，因此并未退化为单纯的蛋白–配体二维相似性模型。

第二，降低蛋白侧分辨率。配体仍以重原子为基本 token，但蛋白主要以残基中心表示：普通残基使用 Cβ，甘氨酸使用 Cα。模型不再显式恢复每一个蛋白侧链原子。

第三，取消全原子扩散。模型不生成完整复合物，而是预测 token 对之间的距离分布，并将这个粗粒化结构表示直接交给亲和力模块。

从机器学习角度看，这相当于为亲和力任务设置了一个结构信息瓶颈：保留结合位点的整体形状、距离和接触模式，过滤掉可能不稳定的细粒度坐标。

5. 方法细节：Nesso-1 到底是怎么做的？

5.1 任务定义与输入输出

Nesso-1 接收两个主要输入：

1. 1. 蛋白质氨基酸序列；
2. 2. 配体的 SMILES 表示。

模型不要求用户预先提供实验复合物结构，也不要求指定一个精确的配体结合 pose。

输出包括：

• • binding likelihood：蛋白与配体是否结合的概率，用于 Hit Identification 阶段的活性化合物识别；
• • binding affinity：连续亲和力或效力预测值，用于 Hit-to-Lead 和同系列化合物排序。

模型内部还会产生：

• • 蛋白–配体 token 对的距离概率分布；
• • 距离期望值；
• • 蛋白–配体距离分布熵 H_{PL}，作为结构不确定性指标；
• • 可选的粗粒化三维 pose，但该 pose 主要用于结构表示评估，并非亲和力预测的必需输出。

5.2 数据表示：什么被保留，什么被舍弃？

蛋白质表示

蛋白质以残基为 token。每个残基的空间位置由一个代表点描述：

• • 非甘氨酸残基：Cβ；
• • 甘氨酸：Cα。

因此，模型保留了蛋白骨架与残基中心层面的几何布局，却没有显式表示侧链全部原子。

配体表示

配体以重原子为 token。这意味着模型仍能区分配体原子类型、连接关系及原子间相对几何，而不是把整个配体压缩成单一向量。

成对表示 z

模型为任意两个 token 构建成对表示矩阵 ，其中可以包括：

• • 蛋白残基–蛋白残基；
• • 配体原子–配体原子；
• • 蛋白残基–配体原子。

真正与亲和力最相关的是第三类，因为它编码了配体可能位于哪些残基附近，以及结合界面可能具有怎样的距离组织。

这一表示介于序列嵌入和显式三维坐标之间：

• • 比普通蛋白语言模型或分子指纹包含更多空间信息；
• • 比全原子坐标更粗糙、更便宜，也更不容易受到局部坐标噪声干扰。

5.3 Nesso-1 trunk：用距离分布学习粗粒化复合物

Nesso-1 首先通过输入编码器生成单 token 表示和初始成对表示。

为减少 MSA 搜索和处理开销，模型删除了多序列比对信息，转而使用预训练 ESM-2 蛋白语言模型嵌入补充序列上下文。

随后，Pairformer trunk 对成对表示 (z) 进行更新。其核心算子包括三角注意力和三角乘法。简单理解，这些操作并不是孤立地预测某一对 token 的距离，而是利用三元关系保持几何一致性。

例如，若模型认为：

• • 配体原子 A 靠近残基 X；
• • 残基 X 靠近残基 Y；

那么配体原子 A 与残基 Y 的可能距离会受到前两种关系约束。三角更新由此帮助网络形成一个相对自洽的距离网络。

与更复杂的共折叠模型相比，Nesso-1 的 trunk 主要更新成对表示，不再反复更新庞大的单体和成对双通道网络，从而显著降低参数量和计算量。

5.4 距离图监督：模型并不直接预测坐标

对于每一对 token，模型输出多个距离区间的概率，即 distogram。

假设第 个距离区间中心为 ，模型预测概率为 ，则 token 和 的期望距离可以理解为：

训练时，真实距离所在区间作为分类标签，通过分类交叉熵监督。

这种设计具有两个重要特点。

首先，距离分布允许模型表达多解性。若某个配体可能位于多个相近区域，模型可以保留多个距离区间的概率，而不必过早压缩为一个确定坐标。

其次，距离概率分布天然带有不确定性。概率集中时，模型对距离判断较确定；概率接近均匀时，说明模型无法确定蛋白与配体的相对位置。

5.5 蛋白–配体距离熵

Nesso-1 仅针对蛋白–配体 token 对计算归一化距离熵，记为 。

其逻辑可近似写为：

数值越低，表示模型对蛋白–配体距离关系越确定；数值越高，则表示可能的结合位置较分散，或者模型缺乏足够信息定位配体。

这个熵被用于两个环节。

一是作为结构不确定性信号。它告诉下游亲和力模块：当前蛋白–配体界面是否可信。

二是用于训练数据过滤。作者删除了 且 pIC₅₀≥6 的样本。其含义是：如果实验标签显示化合物具有较强活性，但结构模块无法形成明确的蛋白–配体界面，那么该样本可能存在靶点映射、活性类型、结合位点或数据质量问题。

需要注意，论文并未给出这一阈值的系统敏感性分析。因此，它更像一项经验性数据清洗规则，而非已经充分验证的物理判据。

5.6 基于预测距离的动态裁剪

对长度数百乃至上千个残基的蛋白而言，成对表示的计算成本会随 token 数量快速增加。Nesso-1 使用两级裁剪减少无关蛋白上下文。

trunk 阶段：22 Å 裁剪

第一次 recycling 使用完整蛋白序列，让模型在全局范围内搜索潜在结合区域。

从第二轮开始，只保留与任一配体重原子的预测距离不超过 22 Å 的蛋白 token。

这样做的意义是：

• • 第一轮避免因未知口袋而提前裁错；
• • 后续轮次集中计算可能的结合位点；
• • 蛋白越大，节省的计算越明显。

论文还测试了 Nesso-1-full-context，即每个 recycling 都使用完整蛋白。完整上下文在部分结构指标上略优，但没有带来可观察的亲和力提升，因此主模型选择更快的裁剪方案。

亲和力模块：15 Å 裁剪

进入亲和力模块时，进一步仅保留预计距离配体 15 Å 以内的蛋白 token。

15 Å 范围不仅覆盖直接接触残基，还包含一定的第二壳层环境，使模型能够利用局部口袋形状和邻近上下文，同时避免处理整条蛋白。

5.7 亲和力模块：结构表示与实验标签的连接器

Nesso-1 并不直接从 trunk 输出一个亲和力值，而是建立独立、规模更小的 affinity Pairformer。

其输入包括：

• • 预训练的原子编码器表示；
• • 冻结的 ESM-2 蛋白嵌入；
• • trunk 产生的成对表示 (z)；
• • 预测距离区间及其概率信息；
• • 经过 15 Å 裁剪的局部蛋白–配体上下文。

该模块输出两个任务头：

结合分类头

判断化合物是活性还是非活性，使用 focal loss 训练。

Focal loss 会降低大量容易分类样本的权重，让模型更多关注难分类的活性和非活性边界，适合类别明显不平衡的筛选数据。

亲和力回归头

预测 、、IC₅₀ 或 EC₅₀ 对应的负对数值。

作者使用 Huber loss，以降低异常标签对训练的影响。回归损失又分为两部分：

绝对损失要求预测值接近实验值。

相对损失要求同一 assay 内两个化合物的预测差值接近实验差值：

作者提高了相对损失的权重，因为药物优化通常更关心同一个实验体系内哪一个化合物更强，而不是跨实验室、跨测定体系比较绝对 IC₅₀。

这一设计在药化实践中有合理性，但不能完全消除不同标签类型之间的含义差异。

5.8 训练数据与训练流程

结构 trunk 数据

结构模块使用公开数据训练，包括：

• • 2021 年 9 月 30 日之前公开的 PDB 实验结构；
• • AlphaFold Database 中的高质量蛋白蒸馏结构；
• • SAIR 中经过筛选的蛋白–配体蒸馏复合物。

训练采用多阶段策略，逐渐从较宽的蛋白上下文转向结合位点区域。

亲和力数据

回归任务主要来自：

• • BindingDB；
• • ChEMBL v34。

分类数据来自：

• • PubChem；
• • CeMM Fragment Dataset；
• • MIDAS metabolite 数据。

作者尽量复用了 Boltz-2 的数据整理、诱饵生成和无效 assay 排除规则，从而使两个模型之间的比较更可控。

为避免与 FEP+ 测试集发生明显蛋白泄漏，训练中删除了与 FEP+ 靶点序列相似度达到 90% 以上的数据。

不过，这种约束只控制了极高的蛋白序列相似性，并未系统排除：

• • 相同或近似配体骨架；
• • 相似口袋结构；
• • 同一靶点家族；
• • 同一专利系列；
• • 高度相似的活性化学空间。

这也是论文后续发现 OpenFE 和 CASP16 实际上仍然偏向分布内的重要原因。

5.9 推理流程

一次 Nesso-1 预测大致包括以下步骤：

1. 1. 输入蛋白序列和配体 SMILES；
2. 2. 生成蛋白 token、配体原子 token 及初始成对表示；
3. 3. 加载 ESM-2 蛋白嵌入；
4. 4. 第一次 Pairformer recycling 使用完整蛋白；
5. 5. 根据预测距离筛选 22 Å 内的候选口袋区域；
6. 6. 在裁剪后的上下文中继续更新成对表示；
7. 7. 计算距离期望值和蛋白–配体熵；
8. 8. 亲和力模块进一步保留 15 Å 内的蛋白 token；
9. 9. 输出结合概率和连续亲和力预测。

整个常规亲和力推理过程中不需要运行重原子扩散采样，也不需要先生成完整全原子 pose。

5.10 粗粒化三维 pose 是如何得到的？

为了检验 (z) 是否真的包含结构信息，作者还从预测距离图恢复粗粒化三维构象。

具体做法是初始化蛋白残基中心和配体重原子坐标，然后迭代优化这些坐标，使其两两距离尽量接近期望距离图。

评估时，每个复合物生成 10 个候选 pose，经对称性校正后选择评分最高的结果。

这一步应被理解为对 trunk 表示的诊断，而不是 Nesso-1 的主要应用流程。它只能恢复残基中心和配体重原子的大体位置，无法提供精确侧链构象、氢原子、质子化状态或局部水网络。

6. 实验设计与关键结果

6.1 粗粒化表示是否真的包含结合结构？

作者在 FoldBench、PoseBusters 和 Runs N’ Poses 上评估粗粒化 pose。

这些结果说明，Nesso-1 的距离图确实能够恢复具有一定准确度的蛋白–配体相对位置。

但它并没有全面超过全原子或其他粗粒化方法。在更严格的局部界面指标上，标准 Nesso-1 往往略逊于全上下文版本和 Boltz-1x。

因此，结构实验支持的结论应当是：

Nesso-1 的粗粒化表示足以编码亲和力预测所需的界面信息，但尚不足以证明它是更好的精细对接或复合物结构预测方法。

6.2 推理速度：真正删除了最昂贵的步骤

在单张 H100 上，论文对约 300、600 和 1000 个残基的三个内部靶点进行了计时。

Nesso-1 的单配体时间约为：

• • 300 个残基：1.0 秒；
• • 600 个残基：1.5 秒；
• • 1000 个残基：2.7 秒。

对应的 Boltz-2 时间约为：

• • 7.7 秒；
• • 19.0 秒；
• • 35.8 秒。

平均加速超过 10 倍，对较大蛋白超过 20 倍。主要原因包括：

• • 不运行全原子扩散模型；
• • 不处理 MSA；
• • trunk 主要更新 pair 表示；
• • 首轮后进行 22 Å 动态裁剪；
• • 使用 cuEquivariance 加速核。

需要注意，计时没有包含按靶点一次性发生的固定成本，例如 Nesso-1 的蛋白嵌入加载和 Boltz-2 的 MSA 计算。对于同一靶点筛选大量配体，这种计时方式是合理的；对于只预测少量蛋白–配体对，则可能低估实际端到端时间。

此外，约 1 秒每个化合物虽然比 Boltz-2 快很多，但仍不适合单 GPU 直接遍历十亿级库。按 1 秒推算，100 万个化合物约需 11.6 个 GPU 天。因此，Nesso-1 更适合：

• • 经过二维模型或快速对接预筛后的第二阶段重排序；
• • 数万至数百万规模的并行筛选；
• • 靶点特异性微调；
• • 活性学习循环中的快速结构感知 oracle。

6.3 MF-PCBA：能否识别少量活性化合物？

MF-PCBA 用于模拟高通量 Hit-ID 场景，包含最高约 1600 万条蛋白–配体相互作用。

Nesso-1 的分类头取得：

• • Average Precision：约 0.031；
• • Boltz-2：约 0.025；
• • GAT 和 BACPI：约 0.013；
• • Chemgauss4：约 0.005。

在前 0.5% 化合物的富集因子上，Nesso-1 约为 17.5，与 Boltz-2 基本相当。

这里的 Average Precision 数值看起来不高，是因为数据中的活性比例极低。相比绝对数值，更重要的是模型能否在最前端排序区域富集活性化合物。

结果表明，删除全原子扩散并未损害早期富集能力。

6.4 FEP+、OpenFE 与 CASP16：公开基准上的高相关性

作者采用按 assay 化合物数加权的 Pearson 相关系数，衡量同一系列内预测值与实验值的一致性。

Nesso-1 在三个数据集上均超过 Boltz-2，在 FEP+ 4 上还略高于论文引用的 FEP+ 和 ABFE 结果。

但作者非常克制地指出：这些结果不能用于得出 AI 已普遍超过 FEP 的结论。

原因是 OpenFE、FEP+ 4 和 CASP16 中的测试配体与 BindingDB、ChEMBL 训练化学空间具有较高相似性。模型虽然排除了与测试靶点序列相似度超过 90% 的蛋白数据，但仍可能见过相近配体骨架、同类激酶和相似活性系列。

作者甚至发现，继续延长训练并取消熵过滤，可以进一步提高这些公开基准的成绩，却会降低更困难内部 assay 的表现。

这是论文最有价值的观察之一：

一个测试集可以在蛋白序列意义上无泄漏，却在药化空间意义上高度分布内。

6.5 OpenBind：更接近真实药化的零样本测试

OpenBind 包含 494 个针对 EV-A71 2A 蛋白酶设计的化合物。该靶点存在明显的 apo–holo 构象变化，结合时柔性环需要打开，因此对只依赖静态结构或训练集记忆的模型较为困难。

Nesso-1 在 RMSE 和 Spearman 相关性上都是最佳 AI 模型，明显超过 Boltz-2。

但这里存在一个非常重要的警告：分子量排序的 Spearman 相关性达到 0.49，仅比 Nesso-1 的 0.51 低 0.02。

这意味着该系列中，分子越大往往越强，模型可能部分受益于化合物尺寸、疏水表面积或系列优化方向。

因此，OpenBind 的结果同时说明两件事：

• • Nesso-1 比其他公开 AI 基线更强；
• • 当前零样本亲和力模型距离稳定理解真实结合机制仍有明显距离。

6.6 25 个内部生化 assay：平均更好，但并非普遍可靠

25 个内部 assay 覆盖多类蛋白靶点，每个 assay 平均包含数百个化合物。模型完全零样本评估。

论文第 11 页图 9 报告的加权 Pearson 相关系数为：

• • Nesso-1：0.44；
• • Boltz-2：0.37；
• • 分子量：0.27。

按配体与训练集的 Morgan 指纹相似度将 assay 分为三组后，Nesso-1 的平均相关性分别为：

• • 低相似度：0.41；
• • 中相似度：0.47；
• • 高相似度：0.46。

表面上看，模型对化学相似度并不特别敏感。然而误差条较宽，且作者没有披露靶点身份、蛋白序列相似性、口袋相似性以及具体化学系列，因此还不能据此证明模型获得了完整的分布外泛化能力。

逐 assay 结果也显示，没有任何模型在全部任务上稳定表现良好。Nesso-1 在平均意义上占优，但某些任务中的相关性仍然较低。

6.7 模型是否能识别靶点选择性？

作者进一步使用相同化合物在主靶点和相关脱靶蛋白上的实验数据，评估模型能否预测：

在第一组主靶点–脱靶体系中，三个脱靶任务的结果约为：

这说明模型并非只为每个配体输出一个与蛋白无关的固定分数。它能够在一定程度上识别相同配体面对不同蛋白时的亲和力变化。

但在更困难的第二组任务中：

• • 样本数约 697；
• • Pearson r=0.388；
• • MAE 为 2.36 pIC₅₀；
• • RMSE 为 2.56 pIC₅₀。

2.36 个对数单位的 MAE 对药物优化而言非常大，意味着预测误差可能达到数百倍。因此，Nesso-1 对选择性的能力具有明显靶点依赖，远未达到普适脱靶风险预测工具的水平。

7. 启发

7.1 分辨率应与任务对齐

结构预测、分子对接、亲和力排序和自由能计算并不是同一个任务。

• • 精确 pose 需要侧链和配体原子级坐标；
• • 大规模亲和力初筛可能只需要口袋形状和接触关系；
• • 后期先导优化则需要溶剂、构象熵和状态变化。

模型不应因为可以生成全原子结构，就默认所有下游任务都必须使用全原子结构。

Nesso-1 证明，适度降低分辨率可能同时提升效率和泛化，而不是单纯牺牲精度。

7.2 概率距离图可能比单一 pose 更适合亲和力学习

单一预测 pose 会把构象不确定性压缩成确定坐标。一旦 pose 错误，亲和力模块接收到的就是错误但看似精确的局部接触。

距离分布则保留了不确定性，使模型可以知道哪些界面关系可靠，哪些关系仍然模糊。

对于依赖噪声公共数据训练的亲和力模型，这种概率化表示可能比硬坐标更稳健。

7.3 粗粒化可能发挥正则化作用

作者推测，Boltz-2 的原子级三维信息包含过多高频噪声，反而妨碍亲和力学习。

这一解释具有合理性：如果侧链和配体原子位置本身不够准确，亲和力头会将结构生成误差误认为真实物理差异。

不过，目前证据只能说明 Nesso-1 的整体方案优于 Boltz-2，尚不能严格证明原子级信息本身有害。因为两者在 trunk、MSA、裁剪、数据过滤和训练细节上也存在差异。

7.4 亲和力评估必须同时控制蛋白和化学空间泄漏

只按蛋白序列去重，已经不足以评估现代蛋白–配体模型。

更合理的测试协议至少应同时控制：

• • 蛋白序列相似性；
• • 口袋结构相似性；
• • 配体骨架相似性；
• • 同系列化合物重叠；
• • 时间切分；
• • assay 与专利来源；
• • 相同靶点家族中的迁移。

Nesso-1 对公开基准分布内属性的分析，可能比几个百分点的模型提升更具长期价值。

7.5 加速的最大价值可能是微调，而不只是筛选

亲和力模型真正困难的部分，是从公共数据零样本迁移到一个具体药物项目。

当模型足够快时，可以在每轮实验数据产生后进行靶点内更新：

1. 1. 生成或筛选候选；
2. 2. 合成并测定；
3. 3. 用新增数据微调 Nesso-1；
4. 4. 重新筛选和排序；
5. 5. 逐轮改善局部化学空间中的准确度。

因此，Nesso-1 更重要的潜力可能是成为一个可反复更新的项目级评分器，而非一次性通用 oracle。

8. 局限性

8.1 论文尚未证明原子级结构信息会降低亲和力精度

Nesso-1 同时修改了多个因素：

• • 删除全原子扩散；
• • 简化 Pairformer；
• • 删除 MSA；
• • 引入 ESM-2；
• • 使用动态裁剪；
• • 使用熵过滤；
• • 调整训练策略。

因此，Nesso-1 优于 Boltz-2 并不能单独归因于粗粒化。

更有说服力的消融应在相同 trunk、训练数据和损失下，仅改变是否输入全原子 pose，并进一步测试：

• • 真实晶体 pose；
• • 高质量预测 pose；
• • 不同程度扰动的 pose；
• • 距离图；
• • 距离图加原子级局部特征。

只有这样才能判断全原子信息是冗余、噪声来源，还是现有模型尚未有效利用。

8.2 将 、、IC₅₀ 和 EC₅₀ 混合训练存在标签语义问题

这些指标并不等价。

• • 描述平衡解离；
• • 与抑制机制有关；
• • IC₅₀ 依赖底物浓度和实验条件；
• • EC₅₀ 可能反映细胞或功能响应。

同一数值在不同实验中可能对应不同的热力学和药理含义。

相对损失可以缓解 assay 间偏差，但不能把异质标签转化为统一的真实结合自由能。

8.3 距离熵并不等于物理置信度

较低的 只说明模型对某种距离组织较确定，并不保证：

• • 结合模式正确；
• • 原子接触物理合理；
• • 亲和力预测校准；
• • 该化合物确实结合；
• • 模型未在高置信度下犯错。

论文尚未系统评估熵与预测误差、分布外程度及实验失败率的关系。

8.4 内部 assay 具有现实价值，但可审查性有限

内部数据提供了比公开基准更困难的测试，这是论文的重要优点。

但由于靶点身份、配体结构、实验类型和蛋白相似性无法公开，外部读者无法判断：

• • 是否覆盖膜蛋白、酶、蛋白–蛋白界面等不同类别；
• • assay 是否来自连续药化系列；
• • 是否存在同项目时间泄漏；
• • 低相似度是否只发生在二维指纹层面；
• • 哪类靶点最容易失败。

这些结果支持模型具有一定内部项目价值，但不足以建立全面可复现的分布外基准。

8.6 速度基准仍需更完整的吞吐量报告

论文主要报告 10 个配体的平均 wall-clock time，硬件为 H100，并排除了按靶点固定成本。

实际部署还需要报告：

• • 批处理大小；
• • GPU 显存占用；
• • 不同长度蛋白的吞吐量曲线；
• • 多 GPU 扩展效率；
• • 预处理时间；
• • 配体大小影响；
• • 混合精度和编译设置；
• • 每百万化合物总成本。

约 1 秒的速度适合高价值重排序，但尚未达到超大规模虚拟筛选第一层模型的量级。

8.7 缺少前瞻性药物发现验证

论文中的结果均属于回顾性评估。

尚未展示：

• • 从未见靶点上的实际命中发现；
• • Nesso-1 排名与随机、对接或其他模型指导实验的对照；
• • 合成成功率和实验命中率；
• • 多轮主动学习后的性能变化；
• • 是否能发现不依赖分子量趋势的新骨架；
• • 是否能真正降低实验预算。

这是 Nesso-1 从优秀开放基线走向决策工具仍需跨越的一步。

9. 对 AI 制药未来发展的意义

9.1 多分辨率模型可能比单一万能模型更实用

未来的结构药物设计流程更可能采用分层架构：

这种设计让不同模型承担与其分辨率相匹配的任务，避免用昂贵模型处理所有化合物，也避免让粗粒化模型承担精细结构解释。

9.2 未来重点应从零样本万能模型转向可适配模型

公共亲和力数据难以覆盖真实药化空间。一个模型在所有靶点上零样本准确，短期内可能并不现实。

更可行的方向是：

• • 用公共数据预训练通用蛋白–配体表示；
• • 用少量项目数据进行参数高效微调；
• • 通过不确定性决定哪些化合物送实验；
• • 每轮实验后重新更新；
• • 在局部化学系列内追求稳定排序。

Nesso-1 的小模型和快速推理，使这种闭环训练比 Boltz-2 更容易实现。

9.3 结构模型需要学会何时停止增加分辨率

更高分辨率并不自动带来更多有效信息。

如果原子坐标误差高于亲和力任务能够容忍的范围，继续增加坐标细节可能只是提高输入维度和噪声。

未来模型应能够根据任务自适应选择表示层级：

• • 全局蛋白语义；
• • 残基级口袋；
• • 原子级相互作用；
• • 显式水和离子；
• • 构象集合与动力学状态。

9.4 亲和力预测最终仍需回到热力学

Nesso-1 的成功不意味着静态粗粒化结构能够完整解决亲和力问题。

作者也明确承认，共折叠亲和力模型会遗漏构象熵、水和其他自由度。在先导优化后期，当 0.5–1 kcal/mol 的差异都可能影响决策时，需要更接近分子动力学分辨率的方法。

因此，Nesso-1 的长期价值不是取代 FEP，而是让 FEP 只用于更少、更值得计算的候选。

总结与推荐理由

Nesso-1 convincingly 证明了三点。

第一，面向亲和力预测的共折叠模型可以删除完整重原子扩散模块，在大幅降低计算成本的同时保持甚至提高预测精度。

第二，残基中心–配体原子的概率距离表示，能够保留足以支持早期亲和力排序的结构信息。

第三，OpenFE、FEP+ 和 CASP16 等常用基准对公共数据库训练的模型可能高度分布内，仅依赖蛋白序列过滤并不能建立可信的真实药化泛化结论。

但论文尚未证明粗粒化本身是精度提升的唯一原因，也未解决异质活性标签、溶剂与熵、原子级相互作用、极端分布外靶点和前瞻性验证等问题。

Nesso-1 最准确的定位是：

一个快速、开放、可微调的结构感知亲和力基线，适合高通量筛选的中间层和项目级闭环优化；它不是精确对接模型，也不是结合自由能计算的替代方案。

推荐理由：这项工作不仅提供了一个比 Boltz-2 更轻量的开放亲和力模型，更重要的是推动领域重新思考：对于不同药物设计任务，我们究竟需要多高的结构分辨率，以及应该用怎样的分布外基准判断模型是否真正有效。