Sci Transl Med丨基因编辑治疗遗传性耳聋

引言

大约每500个新生儿中就有一个患有遗传性听力损失，目前没有任何经过批准的治疗耳聋的治疗方法。7月10日，Science Translational Medicine发表哈佛大学医学院，麻省眼耳医院研究人员团队的研究：Targeted genome editing restores auditory function in adult mice with progressive hearing loss caused by a human microRNA mutation，展示了一种成功恢复听力的方法。研究在一种携带miRNA突变的成年小鼠模型中进行的体内基因组编辑。鼠和人的miRNA序列是相同的，因此希望他们的新研究为人类应用于这些类型突变引起的耳聋奠定了基础。研究为通过基因编辑治疗许多形式的遗传性听力损失提供了一个有希望的途径。通过进一步研究，干预措施有望在受影响的个体，包括成年人中，阻止或逆转听力丧失的进程。

研究人员针对小鼠miRNA-96 (MiR-96) 基因中的一种特定突变，这种突变会导致小鼠进行性听力损失，并在哺乳动物的毛细胞（负责听觉的感觉细胞）中调控基因表达。人类中，这种突变被确定为导致一种称为DFNA50的显性遗传进行性听力损失的原因。研究人员首先创建了携带这种突变的小鼠模型，这些模型反映了DFNA50患者的进行性听力损失；在四周龄时，这些模型表现出在高频完全的听力丧失。

研究团队采用了一种CRISPR/Cas9基因编辑方法，目标是破坏这种突变，通过注射携带编辑工具的腺相关病毒（AAV）将其输送到内耳。他们比较了在早期发育阶段和成年阶段注射的效果，并证明了在两种情况下都能长期显著保留听觉功能，早期干预效果最佳。研究还考察了AAV介导的基因组编辑方法的安全性，发现其安全性良好，主要体现在很少的脱靶效应和没有检测到AAV载体在基因组中的长期整合。

目前团队已经设计了一种包含所有已知miRNA突变的构建体，计划与麻省总医院基因和细胞治疗研究所合作，在额外的临床前模型中进行IND启动研究，希望将这种治疗方法推进到人类临床试验。这项研究展示了基因疗法在治疗听力损失等疾病方面的前景。麻省总医院基因和细胞治疗研究所正帮助将研究人员的科学发现转化为人类临床试验，并最终成为改变患者生活的治疗方法。

这项最新的研究标志着基因疗法在听觉障碍领域的重要进展，为未来旨在恢复遗传性听力损失患者听力功能的临床试验带来了希望。Chen博士及其合作者还进行了针对另一种耳聋形式DFNB9（由OTOF基因突变引起）的不同基因疗法的临床试验。Chen博士希望OTOF试验中开发的技术，如微创的AAV输送到人类内耳，将加速编辑疗法进入临床。超过150种遗传性耳聋，研究为之前除了人工耳蜗植入之外没有任何选择的患者带来了进一步的希望。

参考文献

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