Cell Metabolism | 先锋因子AP-1介导衰老和成熟相关染色质重塑

引言

衰老是一个复杂的系统性过程，在细胞层面表观遗传变化在衰老相关的功能衰退中发挥了重要作用。表观遗传时钟可以在整个生命周期中高精度的估算出生物体的年龄，这表明存在一种跨越生物体成熟和衰老的机制【1-3】。发育成熟过程中的转录调控被认为是一种程序性调控机制，细胞特异性的转录因子组合填充顺式作用元件（CREs），从而塑造支持细胞类型功能的转录网络，使不同的体细胞命运得以体现。这种程序性转录调控机制伴随着染色质可及性的重塑，其中先锋转录因子（Transcription factors,TFs）发挥了重要作用【4】。先锋TFs诱导染色质的开放和关闭，介导了TFs重分布，从而通过协同作用推动细胞状态的转变，包括了成熟和衰老过程。

近日，来自澳大利亚昆士兰大学的Christian M. Nefzger课题组在Cell Metabolism上发表了研究论文The activity of early-life gene regulatory elements is hijacked in aging through pervasive AP-1-linked chromatin opening。在本研究中，作者揭示了生物体成和衰老过程中染色质重塑之间的机理联系，通过两个过程的组学分析发现了基因组调控元件中共享的转录因子结合模式，强调了先锋因子AP-1和细胞特性转录因子的结合位点丰度差异的关键作用。

为了研究发育与衰老之间的染色质重塑和TFs重分布的内在联系，作者从2月龄（年轻）和20月龄（衰老）小鼠采集了11种组织的22种主要原代细胞类型，构建了与年龄相关的染色质和转录动态图谱（图1）。ATAC-seq数据分析表明，与年龄相关的差异染色质可及性区域（DARs）主要是细胞类型特异性的，有少量CREs参与其中，这些CREs在可及性方面表现出分级变化。关联转录组数据分析发现，与衰老相关的差异表达基因与DARs有关，并且大多数都是通过启动子区域外的CREs与基因表达相连。GO分析表明，在衰老小鼠中关闭的染色质区域关联基因与免疫系统、分化/发育过程、细胞通讯和代谢重塑有关，而开放区域关联基因主要参与了发育、分化和应激/早期反应相关途径。

图1. 实验设计示意图（Credit:Cell Metabolism）

接下来，作者利用HOMER分析了潜在的TFs结合位点，他们系统阐述了22种细胞类型在年轻和衰老小鼠中特异性的TF结合基序特征以及TFs重分布。结合已公布的人类细胞成熟过程数据集，作者发现衰老和成熟过程中开放的染色质区域都具有高AP-1结合位点的富集以及低水平的细胞类型特异性TFs特征，衰老和成熟过程中关闭的区域则呈现出相反的结果，稳定无变化的区域表现出AP-1中度富集和CTCF高度富集。AP-1是一种广泛表达的先锋因子，对各种刺激均有反应，并与衰老相关的病理和表型有关。此外，作者还利用CUT&RUN分析了部分TFs在衰老过程中的重分布现象，结果表明这些TFs随着衰老发生了结合的重分布，并且它们的缺失会导致与细胞衰老有关的功能变化。

最后，作者分析了AP-1在染色质重塑和TFs重分布中的作用。通过过表达AP-1，研究发现AP-1介导的染色质开放可以通过暴露竞争性结合位点来导致其他区域的关闭。此外，抑制Ezh2的活性导致H3K27me3的丧失，进一步验证了染色质开放与关闭之间的联系。这些结果表明AP-1介导的染色质开放和H3K27me3丧失会触发AP-1低富集和细胞TFs特征高区域的关闭，并导致增殖衰退，支持了AP-1在衰老相关染色质重塑中的关键作用。

模式图（Credit: Cell Metabolism）

总的来说，这篇文章利用ATAC-seq和RNA-seq关联分析揭示了与衰老和成熟过程中的染色质重塑和TFs重分布特征，发现了先锋因子AP-1在其中的关键作用，即AP-1相关的染色质开放通过破坏富含细胞特征TF结合位点区域来驱动生物体成熟，从而重新规划转录调控和细胞功能。

参考文献

1. Lu, A.T., Fei, Z., Haghani, A., Robeck, T.R., Zoller, J.A., Li, C.Z., Lowe, R., Yan, Q., Zhang, J., Vu, H., et al. (2023). Universal DNA methylation age across mammalian tissues. Nat Aging 3, 1144–1166.

2. Horvath, S. (2013). DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 14, R115.

3. Stubbs, T.M., Bonder, M.J., Stark, A.-K., Krueger, F., BI; Ageing; Clock Team, von Meyenn, F., Stegle, O., and Reik, W. (2017). Multi-tissue DNA methylation age predictor in mouse. Genome Biol. 18, 68.

4. Zaret, K.S. (2020). Pioneer transcription factors initiating gene network changes. Annu. Rev. Genet. 54, 367–385.

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